自己的命自己挣虽然无获批的靶向和免疫药

胆道癌（BTC）包括肝内胆管细胞癌（ICC）、肝外胆管癌（ECC）以及胆囊癌（GBC），是一种预后不良的恶性疾病。晚期BTC的标准系统治疗方案为吉西他滨联合顺铂，但预后仍然存在，中位总生存期（OS）1年，目前还没有分子靶向药物或免疫检查点抑制剂PD-1单抗或者PD-L1单抗被批准用于治疗BTC。今天和大家分享来自韩国的一项研究，该研究针对BTC患者进行靶向测序分析，确定晚期BTC患者的新治疗靶点和预测生物标志物。此外，还研究了DNA损伤修复（DDR）途径基因改变可预测BTC患者使用铂类化疗药物的疗效。

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一、患者的临床病理特征

该研究收集年8月至年2月期间共例BTC患者，通过组织样本进行靶向外显子组测序，其中肝内胆管细胞癌（ICC）患者55例（44.4%）最常见;肝外胆管癌（ECC）患者为44例（35.5％），胆囊癌（GBC）患者25例（20.2％）。在初诊时，55例患者（46.0％）为可切除，手术后有46例复发患者接受一线化疗，8例患者（6.5％）为局部晚期（不可切除），有7例患者复发后接受一线化疗和59例患者（47.6％）为转移性疾病并接受一线化疗。所以最终对例接受局部不可切除或转移性疾病的姑息性化疗患者进行生存分析。

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二、BTC患者NGS测序后3种形式的改变：基因突变，拷贝数改变以及基因重排

其中例BTC患者（84.7％）出现基因突变，55例（44.4％）患者观察基因拷贝数改变，还有13例患者（10.5％）没有任何遗传改变。

l基因突变：最常见的是TP53（n=53,42.7％），其次是KRAS（n=35,28.2％），ARID1A（n=17,13.7％），IDH1（n=13,10.5％），ATM（n=12,9.7％），FAT1（n=10,8.1％）和BRCA2（n=9,7.3％）。

其中TP53突变的发生率在GBC中最高（n=15,60.0％，P=0.），IDH1/2突变在ICC中更常见（n=13,23.6％，P=0.）。

l基因拷贝数改变：55例患者观察到基因拷贝数改变，发现CDKN2A/B缺失（n=14,11.3％），ERBB2扩增（n=11,8.9％），CCNE1扩增（n=10,8.1％）和MYC扩增（n=6,4.8％）。仅在GBC（nZ5,20.0％）和ECC（nZ5,11.4％）中发现ERBB2和ERBB3突变。

l基因重排：36名患者（29.0％）可获得关于遗传重排的信息。在8名患者（22.2％;图A.2）中观察到融合基因，包括具有FGFR重排的三种（8.3％）（FGFR3-FAM53A，FGFR2-CCDC6和FGFR2-WAC）。

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三、TP53，KRAS以及IDH1突变患者，与未突变的患者相比，PFS与OS是否有显著性差异？

中位随访时间为16.6个月，整个患者人群的PFS和OS分别为6.3个月和16.2个月。

TP53突变vs不突变患者，中位PFS稍短，但没有显著性差异（5.7vs6.9个月，P=0.）但中位OS显著减小，15.2vs37.8个月，P=0.。

KRAS突变vs未突变的患者，中位PFS和OS无显著性差异，分别为中位PFS为5.2vs6.8个月，P=0.，中位OS为15.2vs16.8,p=0.65。

IDH1突变vs无突变的患者，中位PFS延长了（10.6vs6.1个月P=0.），但无统计学差异，中位OS（未达到vs16.1，p=0.21）也未达到统计学差异。

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四、BTC患者TMB高低与PFS和OS无显著性差异

66例患者可估计肿瘤突变负荷（TMB），发现中位TMB为4.9突变/Mb，将TMB≤10突变/Mb（n=59,89.4％）的患者与10突变/Mb（n=7,10.6％）的患者进行比较，PFS和OS无显著差异，其中中位PFS分别为6.8vs8.4个月，P=0.，中位OS分别为25.7vs16.8个月;P=0.。

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五、根据潜在可行的基因改变指导靶向药物治疗

基于OncoKB分类，有54.8％的患者（n=68）至少进行了一次潜在的可改变的改变（表2）。有18例患者（13.7％）根据其基因改变情况可使用靶向药物，但是证据级别只有2B级，包括ERBB2扩增（n=11），IDH1突变（n=5），MET扩增（n=1）和CDK4扩增（n=1）。

在两名ICC患者中检测到FGFR2融合,可尝试FGFR抑制剂，但证据级别更低，只有3A。

在接受姑息性全身化疗的名患者中，8名患者（7.1％）根据其遗传改变进入临床试验目标药物。三例患有IDH1突变的ICC的患者用IDH1抑制剂治疗。3例患有FGFR基因改变的患者（患有具有FGFR2突变的ECC患者，具有FGFR2-CCDC6融合的ICC患者和具有FGFR2-WAC融合的ICC患者）用FGFR抑制剂治疗。具有KRASG12V突变的GBC患者和患有NRASAG突变的ICC的患者用RAF1抑制剂治疗。

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六、DDR基因突变的患者接受一线化疗后，显著延长PFS和OS

对于88例因无法切除，转移或复发性疾病接受一线铂类化疗的患者中有55例（63.5％）患者中发现了DDR基因突变。

最常见的DDR基因是BRCA2（nZ16,18.2％），其次是ATM（nZ12,13.6％），ATR（nZ7,8.0％），BRIP1（nZ6,6.8％）和MLH1（nZ6,6.8％）。

对这88例患者进行一线铂类治疗的中位PFS和OS分别为6.5和16.1月。

DDR基因突变vs未突变，中位PFS和中位OS都得到先显著性延长。中位PFS为6.9vs5.7个月;P=0.和中位OS为21.0vs13.3个月，P=0.（图3）。

在65例可获得反应信息的患者中，DDR突变患者的总体反应率（ORR）较高（47.3％vs27.3％），尽管这不具有统计学意义（P0.）（表A.6）。

胆管癌患者，针对目前尚无靶向药物和免疫药物获批的尴尬境地，是否需要进行基因检测一直是很多患者以及临床医生困扰的点，但该研究结果表明，BTC患者的亚组可能受益于靶向治疗，如IDH，FGFR和HER2抑制剂。DDR基因突变状态可能在BTC治疗的患者中具有预测性生物标志物的作用，使得个性化治疗计划成为可能。

在这项研究中，在接受姑息性全身化疗的名患者中，8名患者（7.1％）根据其遗传改变进入临床试验目标药物，接受了IDH1，FGFR或RAF1抑制剂的分子靶向治疗。

在FGFR改变患者的几项II期临床试验中，pan-FGFR抑制剂（erdafitinib，infigratinib或INCC）的客观缓解率ORR范围为24％-46％，疾病控制率为76％-85％。与FGFR突变相比，患有FGFR融合的患者更有可能从FGFR靶向治疗中获益。

同时，最近一项评估IDH1抑制剂（AG-）的研究报道，72例（6％）携带IDH1突变的患者中有4例确诊为部分反应，56％实现了稳定的疾病。AG-的有效性和安全性将是在正在进行的III期试验（ClarIDHy研究）中证实。

本研究的也有它的局限性：本研究为回顾性地研究，其中包括相对较少数量的异源性病因，病因和原发肿瘤部位。总之，BTC的遗传特征是异质性的，取决于解剖位置，而一些遗传改变可能与生存结果有关。此外针对TMB差异的患者也未分析免疫治疗的疗效差异。

Reference：

Therapeuticrelevanceoftargetedsequencinginmanagementofpatientswithadvancedbiliarytractcancer:DNAdamagerepairgenemutationsasapredictivebiomarker

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