精选文章推荐甲状腺未分化癌的靶向药物治疗

摘要：甲状腺未分化癌是甲状腺癌的一种，具有侵袭性强、恶性程度高、病情发展快、预后差等特点。随着临床肿瘤分子生物学的不断发展和临床信号转导通路研究的不断深入，靶向治疗从基因突变切入，为甲状腺未分化癌提供了新的治疗思路。本研究对甲状腺未分化癌重要的靶向药物机制和相关研究进展进行综述。

甲状腺未分化癌来源于甲状腺滤泡细胞，其发病率较低，但侵袭性极强、恶性程度高且病情发展迅猛，持续发展可导致肿瘤的迅速生长和转移，导致患者死亡，对人类危害极大。甲状腺未分化癌确诊时癌细胞多数已侵袭机体肌肉、血管、食管等周围器官和组织，且由于患者摄碘能力的丧失，造成甲状腺激素抑制剂、放射性碘治疗等治疗均无明显效果，单纯化疗、放疗、手术对疾病进展控制效果均不理想。目前，甲状腺未分化癌的靶向药物主要包括肿瘤新生血管抑制与细胞增殖的抑制等。本研究对甲状腺未分化癌重要的靶向药物机制和相关研究进展进行综述。

1小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI）

1.1乐伐替尼

乐伐替尼是一种口服的多靶点酪氨酸激酶抑制剂，以支持肿瘤生长的血管内皮生长因子受体（VEGF）、血小板衍生因子（PDGF）、成纤维细胞生长因子（FGF）等多种细胞因子为靶点发挥抑制作用，同时对血小板延伸生长因子受体α等肿瘤发展相关性因子进行阻滞，明显改善机体循环祖细胞（CEP）及循环内皮细胞（CEC）的水平，通过多种途径起到抗肿瘤的效果。乐伐替尼在年2月13日被美国食品药物监督管理局（FDA）批准用于治疗转移病灶或局部复发的进行性放射性碘难治性甲状腺肿瘤。有研究表明，乐伐替尼对对肿瘤、转移灶具缩小、破坏作用，可明显改善病灶转移，但亦可引起严重不良反应，限制其应用。

1.2索拉非尼

索拉非尼是一种多靶点激酶抑制剂，主要抑制血管内皮细胞生长因子受体（VEGFR）、BRAF，对BRAF信号通路与新生血管生成进程进行阻滞，以发挥其抗肿瘤效果，其不良反应包括皮疹、脱发、腹泻等，可方便预测和管理。另外，该药物与蛋白脱乙酰基酶抑制剂联合可协同对甲状腺癌干细胞的生长和增殖进程进行抑制，加快肿瘤细胞的凋亡，强化抗肿瘤效果。索拉非尼于年在国内获批，用于晚期进展性放射性碘难治性甲状腺癌的临床治疗。有文献指出，82例分化型甲状腺癌患者在口服30mg/d泼尼龙基础上，口服mg索拉非尼，连续治疗3个月后，不良转归事件出现频率为17.07%，明显低于单纯经泼尼龙治疗的30.49%，且VEGF、中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白（NGAL）、TG抗体（TG-Ab）、甲状腺球蛋白（TG）水平均低于单纯经泼尼龙治疗患者。因此，索拉非尼有望治疗甲状腺癌，且其相关不良反应可预测，易于临床治疗管理。

1.3帕唑帕尼

帕唑帕尼通过靶向作用于VEGFR等酪氨酸激酶受体，减小肿瘤血流，阻滞肿瘤细胞生长，抑制血管生成，发挥抗肿瘤作用，且可强化紫杉醇对甲状腺癌细胞有丝分裂的抑制。有研究报道，血管内皮细胞株（HUVEC）与甲状腺癌细胞株（SW）在经暴露于16μmol/L的帕唑帕尼后，HUVEC细胞分裂指数1.9%，明显低于无药物处理细胞的4.0%，SW细胞分裂指数0.9%，明显低于无药物处理细胞的2.2%，该研究表明帕唑帕尼对HUVEC、SW具有明显抑制作用。

1.4舒尼替尼

舒尼替尼是通过拮抗机体VEGFR及PDGFR，阻滞细胞外信号调节激酶磷酸化，作用于AKT蛋白、活化的内皮细胞和ATC细胞，对血管生成和肿瘤细胞生成发挥理想的抑制效果。年，舒尼替尼获得FDA批准用于晚期肾细胞癌与胃肠道间质瘤的治疗。年获得FDA批准用于肾癌切除后辅助治疗。有文献指出，37例晚期肾癌患者部分缓解率26.5%（9/37），稳定率70.5%（24/37），疾病进展率3.0%（1/37），研究结果提示舒尼替尼对癌症具有一定的控制效果。

1.5吉非替尼

吉非替尼是一种选择性酪氨酸酶抑制剂，可竞争性结合表皮生长因子受体特定结合位点，抑制下游信号转导、酪氨酸激酶磷酸化、小鼠移植瘤生长，从而阻滞血管生成与细胞增殖，进一步推进肿瘤细胞凋亡，具有抗肿瘤活性作用。且吉非替尼耐受性较好，不易导致服用者发生神经病变、骨髓抑制等严重不良反应。

2哺乳动物雷帕霉素靶蛋白通路抑制剂（mTOR）

mTOR是一种丝氨酸—苏氨酸蛋白激酶，通过诱导核糖体激酶活性，发挥其抗肿瘤活性效果，从而调节与控制未分化甲状腺癌细胞的侵袭、增殖和转移过程，延缓肿瘤的发生与发展，缓解和改善肿瘤患者临床症状。依维莫司是一种雷帕霉素衍生物，抑制雷帕霉素靶点，阻断细胞信号转导通路，拮抗血管生成及未分化甲状腺癌细胞生长。但单用依维莫司治疗治疗晚期甲状腺癌患者有效率不高，若协同周期蛋白依赖性激酶可加强抑制肿瘤细胞增殖的活性。

3小分子血管靶向破坏剂

相较于人体正常组织，肿瘤血管渗透、增殖快，对靶向药物反应更为敏感。小分子血管靶向破坏剂分为微管靶向类与黄酮类。黄酮类化合物通过诱导内皮凋亡及增加机体血管渗透性，降低肿瘤血流量，从而破坏肿瘤。微管靶向类药物，通过选择性拮抗肿瘤内皮细胞，竞争性与机体微管蛋白结合，阻断血管与微管蛋白聚合过程，破坏肿瘤血管，使肿瘤组织中心发生坏死。考布他汀A4磷酸盐酯（CAP4）是一种微管靶向类化合物，其肿瘤破坏效果较强，且药物耐受性较好，不良反应较少。

4其他

过氧化物酶体增殖物激活受体γ激动剂罗格列酮、程序性死亡受体-1抑制剂、法尼基转移酶抑制剂链霉素A、蛋白酶抑制剂硼替佐米等靶向药物仍在研究试验中，其治疗效果需进一步证实。

5小结

目前，甲状腺未分化癌的靶向药物的研究和治疗效果有限，且在疾病发展中可能诱发新的基因突变而改变基因谱，但靶向治疗其最佳的治疗选择，临床研究仍需进一步探究甲状腺未分化癌的基因谱包括其变化，对靶向药物治疗进行优化。

作者简介：徐倩，硕士，住院医师，研究方向：肺癌、乳腺癌的综合治疗

文献来源：徐倩.甲状腺未分化癌的靶向药物治疗研究进展[J].慢性病学杂志,(4):-.

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