抗血管生成治疗的评价标准2016结直肠



浙江大学医院潘宏铭

潘宏铭教授

近日，结直肠癌高端对话《A+对话》隆重召开，国内结直肠癌领域专家汇聚一堂，围绕结直肠癌领域的最新进展及理念进行了深入研讨。其中，医院陈治宇教授阐述了抗血管生成治疗的评价标准这一热点话题，引人深思。1抗血管生成药物与抗细胞增殖药物作用机制和疗效表现不同

年HanahanD和WeinbergRA发表了肿瘤的新十大特征更新版，其中指出持续的血管内皮生长因子（VEGF）抑制是当前抗肿瘤治疗的主要靶点。与抗细胞增殖药物直接抑制肿瘤细胞增殖过程的作用机制不同，抗血管生成治疗药物如贝伐珠单抗、雷莫芦单抗及一些受体酪氨酸激酶抑制剂等更多是作用于肿瘤微环境，从而产生不同的临床表现。抗细胞增殖治疗更多表现为肿瘤大小的变化，而抗血管生成治疗除了肿瘤直径的变化，还有密度的减低，在计算机断层显像（CT）中表现为肿瘤中心的囊性变。

肿瘤疗效的判断标准是给予患者进一步治疗策略的重要参考。现有的实体瘤疗效评价标准RECIST1.0和1.1标准是过去世界卫生组织（WHO）标准的更新或演进，其核心还是以肿瘤数量减少及直径变小为主要因素（表1）。

表1现有RECIST评价标准：仅评价肿瘤直径，缺乏肿瘤密度的评价

2临床上现用的RECIST以外的标准

随着靶向治疗药物逐步应用于临床，除CT或磁共振（MR）以外，也出现了很多其他评价药物疗效的技术手段与方法，如微血管密度测定、CT双能量增强、CT灌注和MR灌注、超声检查、正电子发射断层成像（PET）等，各种方法都有自身的优势或特异性。而对于不同的治疗药物和不同的肿瘤类型，也衍生了一些RECIST以外的评估标准。

年，Choi发现在胃肠间质瘤（GIST）中有些患者肿瘤的大小没有非常大的变化，而表现为明显的囊性样变，以氟脱氧葡萄糖（FDG）-PET为标准，与肿瘤直径相比，肿瘤密度能更有效地评估伊马替尼的疗效，因此提出CHOI标准。CHOI标准不仅考虑了肿瘤的大小，也考虑了肿瘤的密度（表2）。分析发现，伊马替尼治疗GIST后，CHOI标准评价与OS有良好相关性，而RECIST标准则未体现这种相关性。可能RECIST标准未能把一部分疗效好的患者从疾病稳定（SD）中区分开来。

表2CHOI标准：伊马替尼治疗GIST的疗效评价标准

在转移性肾癌中，MASS标准部分替代了RECIST标准，其结合了形态学、肿瘤消减、肿瘤大小和结构的变化，分为良好缓解、中等缓解和缓解不良3个级别，较既往标准能更好地区分缓解的患者（表3）。

表3MASS标准：晚期肾癌中的抗血管生成疗效评价

在肝癌中，mRECIST标准得到了美国肝病研究学会（AASLD）和《美国国立癌症研究所杂志》（JNCI）的推荐，该标准在肿瘤直径之外还考虑了动脉期增强的变化（表4）。

表4mRECIST标准在肝癌中的应用

免疫治疗是未来发展的重要方向，其反应模式有自身特点，如起始肿瘤体积先增大再缓解、SD伴肿瘤体积缓慢下降、出现新病灶后肿瘤体积缩小等，因此不能简单套用既往WHO标准或RECIST标准。免疫相关疗效评价标准（irRC）将新发病灶分为≥5×5mm和＜5×5mm两种，前者算入肿瘤负荷中，并将其与基线肿瘤负荷进行比较。在此新规定下，即使有新病变出现，只要连续两次观察（间隔≥4周）的总肿瘤负荷并没有增加25%以上，也可不认定为PD。irRC更多考虑了免疫反应是一个过程，肿瘤的增大也可能是因为暂时的免疫细胞浸润，而这种情况往往发生在出现明显的抗肿瘤效应之前。

3mCRC抗血管生成治疗疗效评价的进一步探索

应用不同的评价标准能够更准确地评价抗血管生成治疗的疗效和获益。AVF亚组分析显示，即便是既往评价为SD或PD的患者，贝伐珠单抗仍可获得生存获益。而在瑞格非尼治疗结直肠癌（CRC）患者中，基线有空洞或无空洞者，第8周出现进展的比例不同。研究提示空洞的变化是抗血管生成治疗有效的标志。

有研究者探索了贝伐珠单抗联合化疗治疗CRC肝转移的影像学评估标准，分别使用CT形态学标准和RECIST评估缓解，并分析其同病理缓解和患者生存的相关性。结果发现，对于病理完全缓解或大部分缓解，CT形态学显著有效和RECIST部分缓解（PR）的预测敏感性相似；对于病理少量缓解，CT形态学部分有效或无效较RECIST疾病稳定或进展（SD或PD）有更好的预测特异性（P=0.02）。

小结总之，既往的RECIST标准在评价抗血管生成药物疗效方面存在一定的局限性。在进行抗血管生成治疗过程中，肿瘤内部的变化仍可能提示治疗获益，当前各种不同的评价手段层出不穷，通过多种评价手段对体积与密度进行综合判断，可更真实反映药物的疗效。重新评估mCRC抗血管生成药物有效的评估标准并合理规划治疗或可更好地指导临床用药。







































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