病例分享7岁女童生长迟缓智力低下

作者：孙倩倩等

河北北方学院

摘自《中国卫生检验杂志》年7月第24卷第14期

1病史

患者，女，7岁。因生长迟缓、智力低下7年，阴道流血10余日来本院就诊。患者为第二胎，生后无窒息、哭声响亮，出生体重约3.5kg。无便秘，新生儿黄疸不重，无拒奶，吸吮有力。自1岁发现身高智力发育落后于同龄儿。记忆力、学习能力差，目前仍不能说完整长句。就诊前10d无明显诱因出现阴道流血，量不多，3d后自行停止。患者无嗅觉异常，无多饮、多尿，夜尿0次～1次。无头痛、头晕及视力、视野改变。患者父亲身高cm，母亲身高cm，非近亲结婚。否认家族中类似病史。

2入院查体

T36.6℃，HR次/分，R18次/分，BP/70mmHg，身高97cm（低于同龄儿），体重27kg，BMI28.7kg/m2，腰围71cm，臀围68cm，上部量56cm，下部量41cm，指间距94cm。身材矮小，体型肥胖，皮肤干糙。甲状腺未及，双乳对称Ⅲ期，乳晕颜色不深，无触发泌乳。心前区听诊2级收缩期杂音，P2亢进不明显，腹膨隆。阴毛Ⅰ期，腋毛缺如，小阴唇左侧较厚，有轻度色素沉着。

3实验室检查

影像学检查

鞍区MRI平扫：垂体增大，增生不除外；

骨龄：相当于2岁左右骨龄相；

甲状腺B超：甲状腺小，峡部未见；

甲状腺显像考虑异位甲状腺组织；

盆腔B超提示多发卵巢囊肿；

超声心动图：先天性心脏病，Ⅱ孔型房间隔小缺损；

胸部正侧位X线片：心肺膈未见明显异常，胸椎侧弯。染色体核型：46，XX。

实验室检查

血红蛋白g/L（贫血）；

甲功：TT30.52ng/ml（下降），TT40.66μg/dl（下降），FT31.22pg/ml（下降），FT40.43ng/dl（下降），TSH＞μIU/ml（上升）；

性激素：LH0mIU/ml（下降），FSH6.0mIU/ml（上升），E.3pg/ml（上升），T6.3ng/dl（下降），PRL80.30ng/ml（上升），IGFng/ml（下降）。

4诊断

VanWykGrumbach综合征。

5

诊治思路

VWGS患者骨龄落后与性早熟同时存在，这一点有助于临床诊断。患者出现性腺增大，卵巢囊肿，若同时合并血沉升高与贫血，容易误诊为恶性肿瘤，不但会延误诊断，还会造成不必要的医疗干预。VWGS患者需使用甲状腺素进行治疗，在替代治疗一段时间后，患者临床表现、体征及实验室检查都会恢复到正常水平，患者身高可得到改善，甚至达到正常水平。

综上所述，当原发甲减儿童患者出现性早熟，如阴道流血、乳房发育，或年轻女性患者出现卵巢增大，卵巢多发囊肿，应首先想到VWGS。对VWGS的深刻认识和全面了解，对患者及时诊断和治疗，不仅可以避免由于误诊造成病情及治疗延误，使患者身高及智力水平得到最大限度的改善，同时还可以避免不必要的医疗资源浪费和给患者身心带来的伤害及家庭经济负担。

6

诊治经过

入院4d后再次出现阴道流血，行雷替斯25μg/d替代治疗，1周后阴道流血停止，且随后2年内再未出现阴道流血。3个月复诊实验室检查均恢复正常，盆腔B超提示幼稚子宫，左附件区囊肿。1年后鞍区MRI复查示：垂体较前有明显缩小。

7讨论

儿童或青少年原发甲减患者中，性早熟是一个已知但罕见的合并症。年Kendle首次对原发甲减合并性早熟进行描述，年VanWyk和Grumbach将其命名为“VanWykandGrumbachsyndrome”，其临床特点为青少年原发甲减合并性早熟，在甲状腺激素替代治疗后逆转性早熟现象。EBaranowski等根据病例特点总结该综合征主要临床表现，包括阴道流血，乳房发育或溢乳，腋毛阴毛缺如；实验室检查TSH、E2、FSH、PRL升高，FT4下降（或0），LH很低（或0），促性腺激素释放激素LHRH兴奋试验阴性；影像学检查卵巢增大伴多发囊肿、青春期子宫、骨龄发育延迟、垂体增大。AnjaChristens等总结34例VWGS患者的临床特点和实验室检查，其中31例（91%）患者为女性，且全有多发卵巢囊肿。3例（9%）患者为男性，都存在巨睾丸。所有患者均通过甲状腺素替代治疗，治疗效果理想。

本例VWGS患者，临床表现及实验室检查特征非常典型，如原发甲减、阴道流血、乳房发育、阴毛腋毛缺如、腹膨隆、骨龄落后、多发卵巢囊肿、垂体增大；TSH、E2、FSH、PRL升高，FT4下降，LH很低。患者还存在贫血，虽不是典型症状，但文献也报道过。患者体重增加，但这对青春期发育始动并无显著影响。另外患者有先天性心脏病，在VWGS患者中是首例，可能和原发甲减合并先天畸形风险增加有关。

VWGS中性早熟发生机制迄今不明，包括下丘脑－垂体激素各个轴的相互作用。VanWyk和Grumbach推测TSH和促性腺激素都是糖蛋白，负反馈系统缺乏特异性，从而导致多种激素过多产生。但患者血清促性腺激素水平相对较低，不足以刺激性腺发育。因此，促性腺激素水平升高不能完全解释VWGS患者性腺发育。性腺发育可能和持续升高的TSH水平相关。高水平TSH直接作用于FSH受体可能是性早熟的始动环节，这归因于糖蛋白激素的“溢出效应”，或称为“分子模拟效应”。Ryan等指出，TSH、FSH、LH和人类绒毛促性腺激素的α亚单位在本质上一样，与相同基因关联，区别仅在于糖基化不同和β亚基特异性。推测高浓度的TSH可以直接刺激并激活FSH受体。这就解释VWGS患者多发卵巢囊肿、阴道流血、乳房发育，但是血清雄激素水平却并没有升高的现象。为检测在VWGS患者FSH受体基因上是否存在基因突变，导致FSH受体对TSH敏感性升高，Ryan等对8例原发甲减合并性腺发育患者FSH受体基因进行测序及序列分析，结果显示并不存在变异体。

VWGS患者血清PRL水平升高的原因一直存在争议，特别是并非每一个VWGS患者血清PRL都有升高。原发甲减甲状腺激素负反馈调节功能的削弱，不仅会引起促甲状腺激素释放激素分泌过多，也会引起PRL分泌。E2升高会通过负反馈调节降低PRL抑制因子产生，从而进一步升高PRL水平。PRL通过降低GnRH的脉冲节律来抑制垂体促性腺激素产生，主要表现为抑制LH和促进FSH生成。这就可以解释VWGS患者LH和FSH水平不一致。PRL可以增加卵巢对于促性腺激素的敏感性，加速卵泡发育成熟。VWGS中男性患者出现巨睾丸，但并没有明显的第二性征发育，睾丸组织学显示存在显著的管状结构，却没有睾丸间质细胞，这和FSH对于睾丸的作用结果一致。甲状腺激素对于睾丸发育和生理功能特别是在早期阶段，有着重要的作用。还有一些VWGS患者出现了不常见的临床症状，如甲状旁腺素水平下降，皮肤色素沉着，严重的贫血等，这和长时间甲状腺功能低下，以及促黑激素分泌过多有关。

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