MDT简讯No50上海长征医院胰胆

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胰胆肿瘤多学科（MDT）研讨会

年07月17日（周一）下午12:00-17:00，医院门诊大楼七楼第二会议室举办了胰胆肿瘤多学科第50次研讨会，会议由普外科邵成浩主任、消化内科曾欣教授共同主持，参加者包括普外科、肿瘤科、消化内科、影像科、介入科、中医科等科室的医生，此次会议分为两部分，第一部分为学术讲座，由普外四科陈军主治医师主讲《直肠神经内分泌肿瘤的诊断和治疗》，普外四科韦荣强医师主讲《从进化论的角度看胰腺癌的生物学和遗传学》。第二部分为四例胰胆肿瘤患者的诊断和治疗讨论。

会议现场

第一部分：学术讲座

一、普外四科陈军主治医师《直肠神经内分泌肿瘤的诊断和治疗》

自年德国病理学家Oberndorfer提出类癌的概念以来，“类癌”一直是对消化道神经内分泌肿瘤的总称，近年来随着研究的深入，人们对胃肠道神经内分泌肿瘤的认识不断更新。欧洲神经内分泌肿瘤协会(ENETS)在年细化了神经内分泌肿瘤的病理分级标准，按肿瘤的组织学特点(细胞分裂指数及Ki67指数)对肿瘤恶性程度进行分级(Gl、G2、G3)，并同时按肿瘤所在部位不同进行分期。在此基础上，WHO年消化系统肿瘤分类对神经内分泌肿瘤提出了新的分类系统旨在克服以往分类系统的弊端，将胃肠道神经内分泌肿瘤分为神经内分泌瘤(NET)、神经内分泌癌(NEC)、混合性腺神经内分泌癌(MANEC)。

胃肠道神经内分泌肿瘤曾被认为是一种罕见疾病，随着对神经内分泌肿瘤研究的深入和检查手段的普及，近年来其报道发病率明显上升。最大的流行病学资料来自美国SEER数据库和挪威NRC。SEER研究统计了自年来的全美病例数据，胃肠胰神经内分泌肿瘤发病率逐年上升，年龄调整发病率由年的1.09/10万上升为年的5.25/10万，其中有色人种中直肠神经内分泌肿瘤发病率最高，约为白种人的3～4倍，直肠神经内分泌肿瘤五年生存率为74％～88％，在所有神经内分泌肿瘤中最高。挪威～年间神经内分泌肿瘤年发病率为3.24/10万，其中直肠神经内分泌肿瘤占7.2％。在我国，年，郭林杰等曾回顾分析了年至年间国内发表的所有相关文献，总结国人GEP-NENs共例，以pNENs最为常见(例)，占49.8%；直肠(例)，占24.3%；同时，GEP-NENs的临床误诊率高达55.1%。另外，Wang等回顾总结了年至年间广州中山大学第一附院诊治的例GEP-NEN资料，也以pNENs最多，共62例(34.8%)，其次是直肠NEN，共36例(20.2%)。

直肠神经内分泌肿瘤大多数为非功能性，几乎没有与激素分泌相关的类癌综合征症状，仅表现为疼痛、肛周坠胀感、贫血、便血等非特异性症状，另外原发肿瘤或肝脏转移引起的占位效应也可引起相应症状。直肠神经内分泌肿瘤缺乏特异性的生化指标，血清嗜铬素A(CgA)水平升高见于60％～80％的胃肠胰神经内分泌肿瘤，临床解读检验结果时应注意排除长期使用PPI、慢性胃炎等造成的肠嗜铬样细胞增生以及慢性肾功能不全。神经元特异性烯醇化酶(NSE)诊断神经内分泌肿瘤的灵敏度和特异度均不高，其他血清标志物如嗜铬素B(CgB)、胰多肽(PP)、人绒毛膜促性腺激素一p(HCG-p)等在部分直肠神经内分泌肿瘤中也可升高。影像学检查是对神经内分泌肿瘤进行定位诊断的主要手段，传统的影像学检查包括经腹超声、内镜超声(EUS)、CT、MRI。经腹超声可以作为对肝脏转移病灶的初步筛查，增强CT和MRI能发现肿瘤的局部淋巴结转移及远处转移。用于神经内分泌肿瘤的特殊检查手段有生长抑素受体扫描(SRS)和正电子体层发射摄影术(PET)，但由于直肠神经内分泌肿瘤细胞较少表达生长抑素受体(SSTR)，且多数直肠神经内分泌肿瘤代谢活性不高，该两项检查在直肠神经内分泌肿瘤诊断中的价值有限。

在治疗方面：1、肿瘤直径＜1cm的肿瘤发生转移概率较低（＜3%），且多为G1/G2级NET，对于这部分患者，若肿瘤未浸润至固有肌层，可采用内镜下切除肿瘤；若浸润至固有肌层，则需行外科局部手术。2、肿瘤直径＞2cm患者，其发生远处转移的概率大大升高（60-80%），因此，应行全身影像学检查排除远处转移，如没有发现远处转移，则可行外科手术切除肿瘤，可采用AR或TME。3、目前较多争议主要集中在1-2cm直肠NEN上，尽管存在争议，指南对于这部分患者也给出了推荐方案：首先行MRI或CT检查排除远处转移，肿瘤未浸润至固有肌层的患者，且病理分级为G1/G2时，可选用经肛门局部切除，肿瘤浸润达到或超过固有肌层的患者，应选择AR或TME术，对于少数病理提示为G3NEC而无远处转移患者，无论肿瘤多大，均按相应部位腺癌手术方式处理，术后根据病理分期，选择辅助化疗方案。4、伴远处转移的直肠神经内分泌肿瘤的治疗主要包括（1）手术治疗：对于伴有肝转移的G1/G2级直肠NET，对于原发灶及肝转移灶进行根治性切除可能使患者生存获益，任何时候都考虑根治性切除可能性。如无法根治，应完整切除原发灶及切除90%以上的肝转移灶。对于存在肝外转移或者G3级NEC肝转移患者，指南并不推荐积极手术治疗。对于仅有肝转移的G1/G2级患者，肝移植也是可供选择的方案；（2）生物治疗：SSA主要适用于SSTR表达阳性的低级别NET；（3）：近年，依维莫司对于晚期肠道NET的抗增殖作用也得到高级别证据支持，指南推荐依维莫司可作为晚期肠道NET的二线治疗药物（适用于SSA类药物或核素治疗进展的肠道NET病例）；（4）替莫唑胺单药或联合卡培他滨：主要适用于NETG2级或SSTR表达阴性患者。EP方案（顺铂+依托泊苷）：G3级NEC的一线化疗方案；（5）肽受体放射性核素治疗（PRRT）：指南推荐可用于晚期G1/G2级肠道NET患者，可作为SSA或依维莫司治疗失败的二线治疗方案。

对于直肠神经内分泌肿瘤术后患者的随访指标包括：生化指标(血浆CgA)，常规影像学检查(CT/MRI)以及内镜检查，肿瘤表达生长抑素受体，建议随访时包括SRS或68Ga的PET-CT检查。对于G1-2患者，每年复查1次；G3患者，肿瘤＜2cm者，每年复查1次；肿瘤＞2cm者，第1年每4～6个月复查1次，以后每年复查1次。直肠神经内分泌肿瘤大多无功能，预后相对较好。

二、普外四科韦荣强医师《从进化论的角度看胰腺癌的生物学和遗传学》

作者将胰腺癌诸多领域的研究归纳为一个基于达尔文进化论的简明概念，目在于为后续研究提供新的视角。

达尔文进化论的要点在于物种是可变的，生物是进化的；自然选择是生物进化的动力。生物都有繁殖过剩的倾向，而生存空间和食物是有限的，所以生物必须“为生存而斗争”。在同一种群中的个体存在着变异，那些具有能适应环境的有利变异的个体将存活下来，并繁殖后代，不具有有利变异的个体就被淘汰。经过长期的自然选择，微小的变异积累成为显著的变异，由此可能导致亚种和新种的形成。

癌症是一种进化性疾病，包含了单核细胞在进化论模式下无性生殖的特征。胰腺癌是这一现象的有力例证。其基因特征表明胰腺癌细胞被选择以适应机体微环境中位置和资源匮乏的限制，表型的适应有助于已发生播散的细胞在继发部位的生存。

癌症的进化起源：多细胞生物不是肿瘤发生的唯一原因。动物界中多细胞生物的进化与基因的多样性及相应的多种机制联系紧密，当基因调节异常时，使不同物种（包括人类）容易患上肿瘤。强调一个事实：包括胰腺癌在内的大多数癌症，远发生在生育年龄之后。这一事实支持癌症的发生在人类的繁衍过程中并不作为阴性选择力量的观点。

胰腺癌进化分为三个阶段：一、起始阶段：肿瘤的开启源于原始细胞中驱动基因的突变；二、克隆扩增阶段：携带突变基因的细胞发生克隆扩增，成为多细胞肿瘤（新生物）；三、进入外部微环境阶段：肿瘤细胞进入局部或远处微环境。正常胰腺细胞因暴露或DNA修复错误出现驱动基因突变。突变后经历凋亡、衰老，或被免疫监视清除，或发生基因漂变。如果上述机制失效，携带突变基因的细胞逃过衰老、免疫清除，最终起始突变基因定位于细胞中。携带突变基因的细胞和其子代继续分裂增殖，进化模式有两种：一是线性进化模式：细胞群在增殖过程中，逐渐获得其他的驱动基因突变；并增加了肿瘤的异质性。二是点断进化模式：单细胞周期中严重全基因组损伤导致基因结构大范围破坏，从而同时获得多个驱动基因突变。

原发胰腺癌的微环境包括多种细胞、细胞外基质成分及有限的营养物质和氧梯度。微环境的物理屏障：细胞外基质（ECM）、胶原纤维等构成胰腺肿瘤的物理屏障，造成空间隔离、营养资源匮乏，从而迫使肿瘤细胞发生区域进化和瘤内异质。微环境的免疫屏障：胰腺癌通过多种机制抑制T细胞的作用，包括CD4+调节性T细胞、肿瘤相关性巨噬细胞（TAMS）、髓系源性抑制细胞（MDSCS）等；但细胞毒性T细胞可绕过胰腺癌的抑制发挥免疫作用。这作为强力的选择力量，塑造细胞适应性及促进亲代细胞持续克隆扩张。反过来，肿瘤细胞的表型发生随机改变，这使得细胞更好地生存和适应。原发肿瘤在细胞自主和非自主水平发生异质性改变。

从进化论的角度来胰腺癌的生物学和遗传学，这是一个很新的视角，通过这一视角，我们循着“物竞天择，适者生存”理论对胰腺癌的发生发展、浸润和转移重新认识。但也引发我们的思考，因进化而导致异质性癌细胞出现，临床中胰腺癌患者对治疗的反应不一；临床外科手术是否能达到真正意义上的R0切除；对术后残余癌细胞的生存、增殖及进一步形成转移瘤等问题，目前尚需要进一步探究。

第二部分：病例讨论

一、普外四科梁兴医师《梗阻性黄疸一例》

患者为43岁女性，因“上腹痛伴皮肤巩膜黄染2周”入院。查体：皮肤巩膜明显黄染，腹部未及阳性体征。血常规、凝血未见明显异常。肝功能：TBIL.7umol/L↑;DBIL.1umol/L↑;IBIL82.60umol/L;Alb46g/L;PAmg/L↓；ALTU/L↑;AST76U/L↑;γ-GTU/L↑;AKPU/L↑。肿瘤标记物：CA.70U/ml↑，CEA、CA、AFP均正常范围。上腹部增强CT：肝内外胆管扩张（胆总管为著），胆总管下段占位可能。MRCP：肝内外胆管扩张（胆总管为著），胆总管下段占位，腹膜后多发淋巴结重大；胆囊炎；胰管轻微扩张。超声内镜：内镜下十二指肠乳头形态、大小正常，超声内镜下见乳头大小、回声正常，胆总管下段腔内见一实性低回声占位，大小约35.3×21.5mm，后方胆总管明显扩张，最宽直径约32.8mm，所见胰腺回声正常，胰管未见扩张。

影像科钱懿主治医师：该患者MRCP可见肝内外胆管明显扩张，扩张的胆总管下段管腔内可见低信号显影缺损。上腹部增强CT可见肝内外胆管明显扩张，扩张的胆总管下段管腔可见菜花样占位性病变，呈延迟性强化特点，符合胆总管下段恶性肿瘤影像学特点，胰头后方，下腔静脉左侧可见肿大淋巴结。

普外四科刘安安主治医师：该患者MRCP及上腹部增强CT均可见肝内外胆管明显扩张，但胆总管扩张与肝内胆管不成比例，呈囊状，且胆囊张力并不高，考虑为先天性胆总管囊肿I型可能大，胆总管下段可见向腔内生长的菜花样占位性病变，呈延迟性强化特点，符合胆总管下段恶性肿瘤特点，故该患者诊断考虑先天性胆总管囊肿I型合并胆总管下段癌，伴有局部淋巴结转移，未见远处转移证据，具备手术指征，手术方式考虑为胰十二指肠切除术。

肿瘤内科周文丽主治医师：同意钱懿主治医师及刘安安主治医师对该患者影像学的分析，先天性胆总管囊肿本身恶变风险就高，故该患者诊断考虑为先天性胆总管囊肿合并胆总管下段癌，该肿瘤一般恶性程度相对较高，结合影像学表现，考虑该患者合并有局部淋巴结转移，术后建议其行辅助化疗，方案考虑为SOX或XELOX方案。

普外科邵成浩主任：该患者诊断考虑先天性胆总管囊肿合并胆管下段癌变，伴局部淋巴结转移可能，未见远处转移，可行根治性胰十二指肠切除术，该患者年纪轻，一般状况可，黄疸时间不长，胆红素mmol/L，既往无腹痛、发热等胆管炎发作史，术前可无需减黄，术中胆总管周围与血管粘连可能性不大，术中需完整切除囊肿累及的胆总管。

二、普外四科梁兴医师《梗阻性黄疸一例》

患者为71岁男性，因“尿黄1月，加重伴皮肤巩膜黄染10余天”入院。查体：皮肤巩膜明显黄染，腹部未及阳性体征。入院查血常规、凝血基本正常。TBIL.8umol/L↑;DBIL60.9umol/L;IBIL80.90umol/L↑;Alb35g/L↓;ALTU/L↑;ASTU/L↑;肿瘤标记物：CA19-.0U/ml↑，CA、CA15-3、CEA、AFP均正常范围。上腹部B超：肝内胆管扩张；胆囊壁毛糙，胆囊结石；胆囊壁上胆固醇结晶；胆总管上段扩张；右肾肿瘤；双肾结石。上腹部CT平扫：肝内胆管扩张，胆总管上段扩张，胆总管下段占位可能。上腹部平扫+增强+MRCP：考虑胆总管下段恶性肿瘤，伴其上胆系扩张；胆总管小结石，胆囊小结石；肝门部、腹膜后数枚稍大淋巴结。

影像科钱懿主治医师：该患者MRCP可见肝内外胆管明显扩张，胆总管下段呈“截断”征，胆总管末端未见明确低信号结石影。增强后于静脉期可见胆总管末端管腔内强化的乳头状小结节，该患者诊断考虑胆总管末端恶性肿瘤。

普外四科刘安安主治医师：该患者上腹部CT平扫及MRCP均可见肝内外胆管明显扩张，胆总管下段呈“截断”征，上腹部MRI增强可见胆管末端管壁呈延迟性强化，腔内可见强化的小结节，故诊断胆总管下段恶性肿瘤基本明确，具备手术指征，手术方式考虑为胰十二指肠切除术。

普外科邵成浩主任：同意钱懿及刘安安主治医师影像学分析意见，该患者上腹部MRI增强可见胆总管末端强化的小结节，管壁强化，胰头、壶腹均未见异常信号影，符合胆总管下段恶性肿瘤影像学特点，未见远处转移，可行根治性胰十二指肠切除术。

三、普外四科侍力刚医师《胰体尾占位一例》

患者为46岁女性，患者因“体检发现胰体尾占位一月”入院。辅助检查：血常规：WBC5.8*10^9/L,PLT73*10^9/L↓，余指标基本正常。肝肾功能、凝血未见明显异常。肿瘤标记物：CEA86.23U/ml↑,CA135.60U/ml↑,CA.05U/ml↑，AFP、CA正常范围。上腹部增强CT：胰尾部囊实性肿块伴盆腔少量积液；肝右叶弱强化结节，倾向于肿瘤性病变。上腹部增强MRI：肝右叶及胰尾部占位。PET-CT：胰腺体尾部肿块且代谢不均，轻度升高，SPT可能。

影像科钱懿主治医师：结合该患者上腹部增强CT及MRI，可见胰体尾部囊实性肿块，实性为主，包膜完整，CT平扫期可见其内少量稍高密度影，考虑合并出血，强化后肿块实性成分无明显强化，于延迟期可见包膜轻度强化，囊性成分考虑为坏死，诊断应考虑SPT可能性大。需与囊腺瘤恶变相鉴别，囊腺瘤恶变一般以囊性成分为主，可见分隔及壁结节，可能性不大。其肝右后叶可见1cm左右结节病灶，强化后周边有环形强化，考虑转移瘤可能大。故该患者影像学诊断考虑为SPT伴肝转移。

普外四科刘安安主治医师：由该患者增强CT及MRI所见，可初步诊断为胰体尾部囊实性占位性病变，实性为主，最大直径约7cm，肿块包膜完整，未见钙化，强化后其实性成分无强化，不符合典型SPT表现，肿瘤侵犯累及脾静脉并造成脾静脉闭塞，脾脏增大，胃短血管增粗迂曲，造成胰源性门脉高压，其PET-CT可见胰体尾占位代谢有升高，故该患者诊断考虑为恶性SPT可能性大。其CT及MRI所见肝右后叶结节PET-CT未提示肝内有高代谢病灶，是否考虑为该肿瘤生物学行为恶性程度相对良好或其他可能，针对该患者治疗建议行胰体尾脾脏切除术，术中进一步探查肝脏后决定处置方案。

肿瘤科周文丽主治医师：同意刘安安主治医师对该患者胰腺体尾部占位的影像学分析意见，考虑为恶性SPT，但结合其影像学检查，其肝脏占位仍应考虑转移，因PET-CT可能存在一定的假阴性结果可能。该患者术后病理如证实为恶性SPT，则建议行术后化疗，方案参考胰腺导管腺癌。

普外科邵成浩主任：阅读该患者影像学资料，可得出以下影像学特点：1、胰体尾部囊实性占位性病变，肿瘤较大，最大直径约7cm，肿块包膜完整，未见钙化，肿瘤实性为主，强化后其实性成分无强化；2、肿瘤具有恶性侵袭性生长并转移的特点：肿瘤指标明显升高，肿瘤侵犯累及脾静脉并造成脾静脉闭塞，脾脏增大，胃短血管增粗迂曲，造成胰源性门脉高压，其PET-CT可见胰体尾占位代谢有升高。肝右后叶可见1cm左右结节病灶，强化后周边有环形强化，考虑转移瘤可能大。应与以下疾病相鉴别：1、导管腺癌：肿瘤边界不清，浸润性生长，易包绕侵犯血管，多伴周围淋巴结转移，而该患者肿瘤有明显包膜，囊实性，不符合其影像学特点；2、SPT：好发于年轻女性，有包膜，体积较大，可有囊性、实性、囊实性等表现，常伴有边缘钙化，实性成分多为渐进性强化，但很少侵犯累及血管，肿瘤指标一般亦不升高；3、无功能神经内分泌肿瘤：无功能PNET可以体积较大，其坏死囊变区一般位于中央区，其实性成分动脉期强化往往高于正常胰腺；4、腺泡细胞癌：好发于老年男性，一般表现为边界清楚、有完整包膜的胰腺巨大肿物，可有漩涡状、裂隙状坏死，强化方式多样，可表现为富血供和乏血供，乏血供腺泡细胞癌倾向于不均质性，坏死更多见，且易侵犯血管及邻近脏器。综上所述，就影像学特点，考虑腺泡细胞癌或恶性SPT可能性大。针对该患者的治疗仍建议积极手术，手术方案为胰体尾脾脏切除，肝脏探查，必要时切除肝脏转移病灶，理由如下：1、不论该患者诊断为腺泡细胞癌或SPT并肝转移，据以往经验及相关报道，手术切除原发病灶及转移灶，辅助以术后治疗，可使患者的生存获益；2、其合并有胰源性门脉高压。

四、普外四科汤靓主治医师《胰体尾占位、左肾占位一例》

患者为55岁女性，因“体检发现胰腺占位18天”入院。血常规、凝血、肝肾功能未见明显异常。患者于26天前无明显诱因出现畏寒、高热（41℃），伴胸闷。医院查血糖30.0mol/L，CT示双侧胸腔积液、双肺炎症；胰尾NET，左肾脓肿？于外院予以抗感染、控制血糖等治疗后好转，期间查上腹部增强MRI提示：胰尾部神经内分泌肿瘤。左肾门区肿瘤性病变可能大，炎性病变不除外。期间行超声内镜下胰尾占位穿刺活检：神经内分泌肿瘤，G2（核分裂向2/个细胞，Ki%）。部分免疫组化指标：Syn（++）、Cg-A（+）、SSTR2（+++）、SSTR5（++）。入院后查：血常规未见明显异常。尿常规：潜血（+）、葡萄糖（+）、红细胞3.8/ul、白细胞.9/ul。凝血、肝肾功能未见明显异常。BG:8.9mmol/L、GHbA1c:13.2%、GHA:26.1%。肿瘤标记物：CA15-3:33.45U/ml、CA:37.30U/ml、NSE:21.1ug/L，AFP、CEA、CA均正常范围。复查上腹部增强CT：胰体尾占位，结合院外穿刺，考虑神经内分泌肿瘤。左肾病变，考虑恶性病变。上腹部MRI：左肾病变，考虑感染可能大，恶性不除外。胰体尾占位，结合院外穿刺，考虑神经内分泌肿瘤。GFR：1.双肾血流灌注正常。2.双肾功能基本正常。请泌尿外科会诊考虑左肾病变为恶性肿瘤可能大，侵犯肾门，建议行根治性左肾切除术。

影像科钱懿主治医师：1、该患者上腹部增强CT及MRI均可见胰尾部实性占位，于动脉期明显强化，符合神经内分泌肿瘤影像学特点，穿刺病理已证实；2、针对其左肾病灶，就增强CT而言，其可见左肾一占位性病变，强化后边缘可见较多实性强化成分，肾皮质破坏，累及肾门，考虑为恶性肿瘤可能大，其上腹部MRI检查T2加权可见该病灶其内液性成分为主，强化后周边呈延迟性强化，结合其有寒战、发热病史及糖尿病史，亦不能完全排除脓肿可能性。

消化内科曾欣副教授：该患者胰尾部占位性质已由穿刺病理证实，无需鉴别。对比其入院前抗感染治疗期间上腹部MRI检查及入院后MRI检查，时间相隔20天，病灶有明显变化，6-23MRI检查可见病灶周围间隙模糊，病灶液体成分不明显、7-23MRI可见病灶周围间隙明显清晰，其内液性成分明显增加，结合其之前发热、高血糖病史，考虑左肾病灶为脓肿可能性大。

普外科邵成浩主任：该患者上腹部增强CT及MRI影像学特点均支持神经内分泌肿瘤诊断，穿刺病理亦已证实，针对无远处转移胰腺G2级神经内分泌肿瘤，治疗首选手术切除，该患者选择胰体尾脾脏切除指征明确。其左肾病灶目前尚局限，周围间隙存在，术中可进一步探查，并请泌尿外科协助手术，如为脓肿，可放置引流管，如考虑恶性肿瘤，则行根治性左肾切除术。

会议现场

通讯员：陈军陈丹磊杨光

年07月17日

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