WHO5消化系统与WHO4的差异性

介绍

WHO肿瘤分类系列第一卷（第5版）中介绍的WHO消化系统肿瘤分类反映了我们对消化系统肿瘤的认识的重要进步（表1）。某些类型的肿瘤首次通过其分子表型及其组织学特征来定义。然而，在大多数情况下，组织病理学分类仍是诊断的金标准。该肿瘤WHO分类系列是专为在全球范围内使用，包括在缺乏组织样本或具体的技术设施限制了病理学家的依靠分子检测能力。

表1.消化系统肿瘤新分类内的部分变化

类型

主题

年分类变化

食道腺癌

病因和流行病学

流行病学更新：7％的病例被认为是家族性的，散发病例中涉及的危险因素也已更新，强调了胃食管反流在炎症-化生-异型增生-腺癌模型中的作用。

食道腺癌

预后和预测

表达ERBB2（HER2）的抗体的使用，并且需要进行常规检测。

食道鳞状上皮癌和食道鳞状异型增生

病因与发病机制

HPV的潜在作用仍不确定。包括烟草和酒精消费在内的其他因素似乎更为重要。TP53突变的重要性现在已经很清楚，研究确定其有调节细胞周期作用，细胞分化（尤其是NOTCH途径）和EGFR（HER1）信号传导的基因改变是关键的遗传异常改变。

胃腺癌

病因与发病机制

现在，大多数散发性胃癌被认为是炎症驱动的，其病因具有典型的环境因素是与幽门螺杆菌感染有关。多达10％的胃癌是家族性的。其他因素包括吸烟、辐射和饮食。

胃腺癌

分类

讨论了低粘附性癌（PCC）的异质性，包括印戒细胞癌和PCC-NOS。描述了罕见的亚型，例如胃腺型胃腺癌。

胃腺癌

预后和预测

ERBB2检测用于预测对抗ERBB2治疗的潜在反应性。MSI-H和EBV阳性是预后良好的标志物，具有潜在的治疗意义，对PD-1/PD-1L1轴的免疫治疗（正在临床试验中）。许多其他的标记被报道，但在实践中还没有使用。

小肠和壶腹癌

发病

根据解剖结构将其分为壶腹和非壶腹类型。发病机制似乎与大肠癌相似。

阑尾杯状细胞腺癌

分类

这是不同于杯状细胞类癌/癌的原因，因为现已认识到它具有少量神经内分泌成分。

结肠、直肠和阑尾的锯齿状病变

分类与发病机理

首选名称是锯齿状病变，因为这些病变可能是扁平状而不是息肉状，并且有BRAF或KRAS突变的关两个独立的肿瘤途径。

肛门鳞状异型增生

诊断分子病理学

建议进行P16和HPV检测。

神经内分泌肿瘤（NEN）

分类和分子病理学

在里昂举行的共识会议的基础上，将神经内分泌肿瘤（NET）的新分类应用于整个WHO5系列，将NEN根据分子差异分为NET和神经内分泌癌（NEC）。MEN1、DAXX和ATRX中的突变常在分化良好的NET，而NEC通常具有TP53或RB1突变。

前驱病变

分类

术语“异型增生”是胃肠内病变的首选，而“上皮内瘤变”是胰腺、胆囊和胆道树的病变。不建议使用术语“原位癌”。

肝细胞肿瘤

分类

根据分子谱研究进行修订。DNAJB1–PRKACA易位定义的纤维板层状癌。

肝内胆管癌

分类

两个主要的亚型：类似于肝外胆管癌的大胆管类型，和与肝细胞癌具有相似病因、影像学特征的小胆管类型。

胰腺导管内肿瘤

分类

导管内的嗜酸性乳头状肿瘤和导管内的管状状乳头状肿瘤与导管内乳头状黏液性肿瘤和导管腺癌的区别在于这些病变中不存在KRAS突变。

胰腺腺泡囊性转化

分类

以前称为腺泡细胞囊腺瘤，但现在通过分子克隆分析证明是非肿瘤性的。

血淋巴样肿瘤和间质瘤

分类

成为独立的一章，避免重复以确保一致性。

EBV，爱泼斯坦-巴尔病毒；HPV，人乳头瘤病毒；PD-1，程序性死亡1；PD‐L1，程序性死亡配体；NOS，未另作说明；EGFR，表皮生长因子受体；HER1，人类表皮生长因子受体1。

自年第4版消化系统肿瘤发表以来，在我们对许多肿瘤的病因和发病机理的理解上有了重要的发展。但是，这种新信息改变临床实践的程度是变化很大的。对于本册中描述的某些肿瘤，尽管我们现在对它们的分子发病机理有了更详细的了解，但在临床使用中几乎没有分子病理学。如本出版物所述，肿瘤的分子病理学涉及与肿瘤的诊断、生物学行为、预后和治疗相关的分子标记，而不是其分子发病机理。但是，分子病理学的作用正在更加重要。对于某些肿瘤实体，分子分析现在对于建立准确的诊断至关重要。其中一些分析需要研究体细胞（获得性）遗传改变，基因或蛋白质表达，甚至是循环肿瘤标志物。对于某些肿瘤类型，需要专门的分析测试来预测预后或肿瘤进展，并且在本卷中仔细概述了这些测试。在以下各段中，我们总结了自第四版以来的一些更显著的变化。在世卫组织新的肿瘤分类法编辑委员会确定没有足够证据证明有关特定肿瘤实体的新信息具有诊断或临床相关性的情况下，第4版中的被保留为新卷中的标准。对于某些肿瘤类型，需要专门的分析测试来预测预后或肿瘤进展，并且在本卷中仔细概述了这些预测。

食道和胃肿瘤

在我们对腺食管癌的发展以及从炎症到化生（巴雷特食管），异型增生以及最终到腺癌，发展顺序性肿瘤的理解方面，已经有了实质性的进展。此过程最初是由胃食管反流疾病驱动的，导致食管细胞分化和增殖的重新分化。有证据表明，上皮细胞中的TP53突变导致高度异型增生，而SMAD4突变先于浸润性癌的发展。尽管临床上不需要证明这些突变，但建议测试食道和胃腺癌中的ERBB2[人表皮生长因子受体2（HER2）]，因为这会影响治疗方案。

与胃癌相比，食管鳞状癌的前驱病变的发病机制尚不清楚。人们认为环境因素起着重要的作用，但是人们对诸如烟草使用和酒精使用等特定因素导致的肿瘤变化机制了解得很少。例如，最初认为人乳头瘤病毒（HPV）感染在鳞状癌变过程中起关键作用，但最近的证据表明，在大多数食道鳞状细胞癌病例中没有这种关联。

胃癌进展的分子途径尚不清楚。现在，大多数流行性胃癌被认为是炎症驱动的，其病因具有典型的环境意义-通常与幽门螺杆菌有关感染。由于这种传染性病因，胃癌才被列入有限数量的高致死性但可预防的癌症之列。慢性胃炎会导致微环境（包括微生物组）发生变化，从而导致粘膜萎缩/化生，然后在进一步的分子改变后可能发展为肿瘤。上消化道的化生改变已被公认是早期癌症的前兆，但其确切的分子机制和祖细胞在致癌级联反应中的确切作用仍是一个深入研究的课题。对于一些罕见的肿瘤，已经鉴定出独特的驱动突变。例如，胃母细胞瘤和EWSR1中特征性的MALAT1-GLI1融合基因融合在胃肠道透明细胞肉瘤和恶性胃肠道神经外胚层肿瘤中。在两个示例中，现在都需要证明融合基因才能进行诊断。

肛门，小肠和大肠肿瘤

与十年前相比，现在更好地描述了肠道腺癌（大小肠和阑尾）的发病机理。基于人群的大肠癌筛查，为了更好地了解肿瘤前驱病变和与每种肿瘤相关的分子途径奠定了基础。例如，我们对普通腺瘤和锯齿状病变的分子途径和生物学行为的了解，包括最近重新命名的无柄锯齿状病变（以前称为无柄锯齿状息肉/腺瘤），在过去十年中迅速增长，这使临床医生能够根据具体的病变进行相对的筛查。结肠直肠癌，将对患者的治疗产生影响，应该对其进行微卫星不稳定性的分子检测和KRAS、NRAS和BRAF突变的extendedRAS检测。我们对阑尾肿瘤的认识也有所提高。例如，我们现在知道，许多阑尾肿瘤是通过类似于小肠和大肠的肿瘤前驱病变发展起来的，因此阑尾肿瘤的生物学潜力和分子途径得到了很好的认识。最近更名的阑尾杯状细胞腺癌(以前称为杯状细胞类癌)是一个典型例子，其生物学潜力和组织学特征已得到更好的描述，从而改进了对这些肿瘤病理的认识。对肛门鳞状细胞病变的病因和发病机制的研究表明，HPV感染在肛门鳞状细胞病变中起了重要的病因学作用，导致了与宫颈癌相似的基因改变。P16和HPV检测推荐用于这种病变的检测。

神经内分泌肿瘤

在第5版中，一项特别重要的改变是神经内分泌肿瘤（NEN）的分类，该分类发生在全身的多个部位。在本卷中，每个器官特定章节（包括有关胰腺肿瘤的章节）涵盖了NEN，并在其中详细描述了每种功能性和非功能性亚型。以前，这些肿瘤统一被包括在内分泌器官中。本主题的单独介绍了所有NEN分类的一般原则（表2））。为了巩固我们对这些肿瘤的遗传学的认识，专家于年11月在国际癌症研究机构（IARC）召开了共识会议，随后发表了一篇论文，其中提出了区分高分化神经内分泌肿瘤（NETs）和低分化的神经内分泌癌（NECs）在所有这些肿瘤的位置。NEN根据其分子差异分为NET和NEC。MEN1，DAXX和ATRX中的突变是针对分化良好的NET的实体定义，而NEC通常具有TP53或RB1突变。在某些情况下，这些突变可能具有诊断价值。根据基因组数据研究，混合NEN的分类发生了变化，现在已将其归类为“混合性神经内分泌-非神经内分泌肿瘤（MiNENs）”的概念。混合性神经内分泌-非神经内分泌肿瘤（MANEC）表现出与腺癌或NEC相似的基因组改变，而不是NETs，可能反映了肿瘤内的克隆性进化，这是一个最近的研究特点。对这些混合型癌的研究也可能提高对消化系统和身体其他部位肿瘤克隆性的其他方面的了解。

表2.胃肠道和肝胰胆管器官的神经内分泌肿瘤（NEN）的分类和分级标准

术语

分化程度

级别

核分裂*（有丝分裂/2mm2）

Ki‐67指数*

NET，G1

分化良好

低

2

3％

NET，G2

中

2–20

3–20％

NET，G3

高

＞20

＞20％

NEC，小细胞类型（SCNEC）

分化差

高?

＞20

＞20％

NEC，大细胞类型（LCNEC）

＞20

＞20％

MiNEN

高分化或低分化?

不定?

不定?

不定?

·LCNEC，大细胞神经内分泌癌；MiNEN，混合神经内分泌－非神经内分泌肿瘤；NEC，神经内分泌癌；NET，神经内分泌肿瘤；SCNEC，小细胞神经内分泌癌。

·*核分裂计数，50个0.2mm2的视野中计数（即总面积为10mm2）确定的有丝分裂数/2mm2；Ki-67增殖指数值是通过对标记最多的区域（热点）中至少个细胞进行计数而确定的，这些区域是在扫描放大倍数下确定的；最最终分级是根据两种增殖指数中哪一种将肿瘤定为更高级别。

·?低分化NEC没有分级，但根据定义被认为是高级别的。

·?在大多数MiNEN中，神经内分泌和非神经内分泌成分均难以区分，并且神经内分泌成分的增殖指数与其他NEC处于相同范围，但是这一类肿瘤可能一个或两个成分都是高分化或者一高一低。因此，在可行的情况下，每个成分应分别分级。

另一个重要变化，分化良好的NETs可能是高级别的（WHO分级系统中的G3，定义为核分裂＞20/2mm2或Ki67＞20％），但是这些肿瘤在遗传上仍然为分化良好并与低分化的NEC不同。G3NETs最先被发现，在胰腺中最为常见，但它们可以在整个胃肠道中发生。因此，当前的WHO分类包括NET的三个级别（G1，G2和G3）。NEC不再分级，因为根据定义它们被认为是统一是高级别，但仍被分为小细胞和大细胞类型。

前驱病变

目前日常使用的某些术语，许多病理学家可能仍然不同意这些术语。编辑委员会在考虑使用具体的术语和定义时，仔细考虑了我们目前对致癌途径的理解。一般而言，总的共识是，除非有强有力的证据支持，而且具有临床意义，否则不应改变目前的术语、定义和标准。对于某些肿瘤，我们对从正常上皮到转移性癌进展的了解仍然不足。例如，在某些肿瘤中，良性和恶性之间的界线可能是模棱两可的，在某些情况下，这种区分更多的是定义而不是生物学上的区分。这些是一些肿瘤生物学的许多领域，需要在未来进行更充分的研究。

在第5版中，消化系统中浸润性癌前驱病变的术语已有一定程度的标准化，尽管在某些解剖学位置的病变处仍认为“异型增生”和“上皮内瘤变”都是可以接受的。例如，术语“异型增生”对于胃肠的病变是首选的，而“上皮内瘤变”对于胰腺、胆囊和胆道的病变是首选的。但是，对于所有解剖部位，两级系统（低级与高级）被认为是肿瘤前驱病变的标准分级系统。这取代了以前用于胰胆系统三级方案。原位癌这个术语由于各种原因在临床实践中不建议使用，最明显的是它的临床行为不清，这个术语包含在高级别异型增生/上皮内瘤变的范畴中。

肝肿瘤

在新的分子研究结果的支持下，对第4版肝肿瘤分类进行了许多改进。例如，最近通过大规模的分子谱分析研究，我们对常见肝癌的分子变化有了全面的了解。同时，一些比较少见的肝癌亚型(共占20-30%的病例)的形态学和临床特征一致，其中纤维板层状癌及其诊断性DNAJB1-PRKACA易位就是一个明显的例子。肝内胆管癌是一种解剖学上定义的实体，有两种不同的亚型:一种是类似于肝外胆管癌的大胆管型，另一种是类似于肝细胞癌的小胆管型，其病因、病理和影像学特征与肝细胞癌具有显著的相似性。这两种亚型具有非常不同的病因、分子改变、生长模式和临床行为，体现了解剖学和组织遗传学/病理分类之间的冲突。在不久的将来，临床研究和研究方案将需要纳入这些发现。同时，在分子研究的支持下，混合性肝细胞-胆管癌的定义及其他肿瘤的区别最近变得更加清晰。胆管细胞癌不再被认为是混合性肝细胞-胆管癌的亚型,而是肝内小胆管癌的亚型,现更名为胆管细胞癌,这意味着所有具有导管或管状表型的肝内癌现在都属于肝内胆管癌。基于形态学的分子谱导致了基于生物学和分子因素新的分类的一个经典例子是肝细胞腺瘤，它已经获得了与临床高度相关性，并推动了在常规诊断中，进行形态学标准和分子检测的实施。胰腺肿瘤第五版中大多数胰腺肿瘤的分类与上一卷相比保持不变。正如上文所强调的，包括胰腺上皮内瘤变、导管内乳头状粘液性肿瘤和粘液性囊性肿瘤在内的前驱病变，现在被分为两级异型增生，最高为高级别异型增生，而不是上一版世界卫生组织中使用的三级系统。导管内嗜酸性乳头状肿瘤和导管内管乳头状肿瘤，现已根据其不同的基因组和形态特征与其他类型的导管内乳头状粘液肿瘤不同。以前的腺泡细胞囊腺瘤，这是最近被证明是非肿瘤性分子克隆，现在被称为“胰腺腺泡囊性转化”。此外，所有的胰腺神经内分泌肿瘤都包括在这卷。混合性肿瘤

混合性肿瘤（例如食道腺鳞癌和粘液表皮样癌，以及肝细胞和胆管细胞混合分化的肝癌）仍然存在不确定性。这些肿瘤中不同的成份，那种更重要，仍然未知。也不确定这些肿瘤是如何发展以及如何治疗的。这些问题是辩论的问题，因为缺乏确凿的证据，但是这些肿瘤的病理学标准和分类较以往有更好的认识，这将有助于诊断的标准化，并促进临床和基因组研究。

血淋巴样肿瘤和间质瘤

术语“消化道EBV病毒阳性的炎性滤泡树突状细胞肉瘤”取代以前被称为“炎性假瘤样纤维母细胞/滤泡树突状细胞肿瘤”的实体。

遗传性肿瘤综合征

这一章是本书的新章节，它是关于消化系统遗传肿瘤综合症的章节，其简介包含一个表格，该表格列出了每种主要综合症，并总结了有关疾病/表型、遗传模式，致病基因和编码蛋白的功能。详细介绍了包括Lynch综合征和家族性腺瘤性息肉病1（FAP）在内的常见综合征，以及自上一卷以来的其他几种腺瘤性息肉和现在公认的GAPPS（胃腺癌和胃近端息肉病）综合征。FAP变体，具有独特的表型。还描述了许多可能导致各种胃肠道肿瘤风险的其他遗传性肿瘤易感综合征，包括Li-Fraumeni综合征，遗传性出血性毛细血管扩张，胃肠胰腺NET和多位点遗传性肿瘤形成等位基因综合征相关的综合征。这将有助于诊断这些综合征，以及了解其机制。

格式变更

书籍格式的改变，以反映新版本的改变:从三栏到两栏，从而允许更大的插图，并使用总的标题更好的展示各个肿瘤。

山东张福志

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