任泰中国年胆囊癌治疗模式

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任泰，李永盛，耿亚军，等．中国—年胆囊癌治疗模式及预后分析[J]．中华外科杂志，，58（9）：-．

中国—年胆囊癌治疗模式及预后分析

任泰　李永盛　耿亚军　李茂岚　吴向嵩　吴文广　王许安　束翌俊　包润发　董平　龚伟　顾钧　王雪峰　陆建华　穆嘉盛　全志伟

｛上海交通大医院普外科　上海市胆道疾病研究重点实验室｝

潘伟华

｛上海交通大医院小儿外科｝

张熙

｛上海交通大医院临床研究中心｝

张学利

｛医院普外科｝

费哲为

｛上海交通大医院崇明分院普外科｝

张再洋

｛医院普通外科｝

王益

｛医院胃肠外科｝

曹宏

｛医院胃肠外科｝

孙备

｛哈尔滨医院肝胆胰外科　肝脾外科教育部重点实验室｝

崔云甫

｛哈尔滨医院胆胰外科｝

朱春富

｛医院肝胆胰外科｝

李兵

｛哈尔滨医院肝胆胰外科｝

郑林辉

｛医院普外科｝

钱叶本

｛安徽医院肝胆胰外科｝

刘军

｛医院肝胆外科｝

党学义

｛医院普外科｝

刘昌

｛西安医院肝胆外科｝

彭淑牖

｛浙江大医院肝胆胰外科｝

刘颖斌

｛上海交通大医院胆胰外科　癌基因及相关基因国家重点实验室｝

胆囊癌是胆道系统常见的恶性肿瘤[1,2]，目前针对胆囊癌发病率、诊断、治疗的研究缺乏突破性进展，其5年生存率在过去10年中无显著高升[3,4]。本研究基于"中国胆囊癌研究小组"（ChineseResearchGroupofGallbladderCancer，CRGGC）的一项全国性多中心回顾性肿瘤登记队列研究（注册号：NCT），由上海市胆道疾病研究重点实验室发起，对胆囊癌的人口学特点、肿瘤分期、治疗模式和预后情况进行总结和分析，为胆囊癌的规范化诊疗提供依据。

资料与方法

一、一般资料

本研究基于CRGGC第一批数据，纳入全国10个省市15家医院年1月至年12月收治的胆囊癌患者资料。参与单位包括：上海交通大医院、西安医院、哈尔滨医院、哈尔滨医院、哈尔滨医院、医院、医院、医院、医院、安徽医院、医院、上海交通大医院崇明分院、医院、医院、医院。

纳入标准：参照《国际疾病分类》第10版（ICD-10）编码，纳入编码为C（胆囊癌）及C（中胆囊管癌）。其中胆囊癌的诊断标准参照中华医学会外科学分会胆道外科学组《胆囊癌诊断和治疗指南（版）》[1]，包括病理学诊断或影像学诊断为胆囊癌的患者。排除标准：（1）原发肿瘤位置不明；（2）胆囊癌不是患者所患第一个恶性肿瘤；（3）在合作单位重复入院的同一例患者。

根据纳入和排除标准，本研究共纳入年1月至年12月15家医院确诊的例胆囊癌患者资料。男性例（38.12%），女性例（61.88%）；初诊年龄（63.7±10.8）岁（范围：26~99岁）。其中0~Ⅰ期例（6.04%），Ⅱ~Ⅲ期例（30.02%），Ⅳ期例（53.12%），例（10.83%）无法判断分期；行手术治疗例（63.92%），仅行放疗或化疗例（4.88%，另有例接受术后放化疗、4例接受新辅助放化疗），仅支持治疗例（31.21%）。各指标在—年和—年的分布相似（表1）。

表1　年1月至年12月我国15家医院收治的胆囊癌患者的临床特征[例（%）]

本研究已通过上海交通大医院伦理委员会批准（批号：SHEC-C--）。

二、观察指标

1．医院情况：

医院管理医院，医院进行分类（数据来源为截至年3月1日各地卫生医院分级和分类）。地域上，按照国家统计局《东西中部和东北地区划分方法》（年6月13日）分为东部、中部、西部、东北四个区域。医院胆囊癌逐年病例数、平均病例数，并将年均就诊量超过20例/医院，医院。

2．年龄和性别：

性别与初诊年龄，其中年龄划分为50岁、50~59岁、60~69岁、70~79岁、≥80岁五个年龄段观察年龄结构。

3．肿瘤分期：

肿瘤分期由专人按照AJCC第8版TNM分期[5]进行评估。手术患者根据手术记录和病理学检查报告进行病理学分期（pTNM），未手术患者根据影像学检查结果进行临床分期（cTNM）。在肿瘤T分期中，由于病理学检查报告中常见"浸润全层"这一描述，但无法确定是否浸出浆膜，根据分期手册无法确定分期，因此，我们将此描述单独定义为"T3x"。相应的，T3xN0M0的患者定义为"Ⅲx"。在N分期中，如患者病理学检查报告中无淋巴结相关报告，则分类为Nx。

4．治疗方式和手术情况：

治疗方式包括手术治疗、放化疗、支持治疗。其中手术治疗信息通过手术记录获取，放疗、化疗情况通过住院和随访情况获取，支持治疗情况通过出院小结获取。

参照文献[1]，将患者按照胆囊癌可切除性分为可切除、不可切除、无法评估。其中可切除肿瘤患者的手术治疗方式包括根治性手术、未达根治标准的手术，不可切除肿瘤患者的手术治疗方式为姑息性手术。胆囊癌可切除性通过手术记录和出院小结评估。

胆囊癌根治性手术包含：（1）对于Tis~1aN0M0期患者，单纯胆囊切除术即可达到根治标准；（2）对于anyTN1M0期及T1b~4anyNM0期患者，胆囊癌根治术定义为胆囊连同肝脏楔形整块切除和淋巴结清扫；如肿瘤侵犯周围器官，则需联合受累器官切除。具体切除范围参照文献[1]。此外，也包含单纯胆囊切除术后行补充根治术的患者。补充根治术定义为：在首次单纯胆囊切除术后诊断恶性肿瘤后，以清扫区域淋巴结、部分肝段切除和剩余病灶切除为目的的二次手术。

未达根治标准的手术：对于anyTN1M0期及T1b~4anyNM0期的患者，行肿瘤整块切除，但未行淋巴结清扫或肝段切除。

姑息性手术包括姑息性减瘤手术和以解除胆道及消化道梗阻为目的的转流手术，不包括经内镜胆道塑料支架内引流术、经内镜鼻胆管引流术、经皮经肝胆管引流术、肝动脉化疗栓塞术等和诊断性手术。

对于根治性手术和未达到根治标准的手术患者，恶性肿瘤的诊断时间根据原发肿瘤切除时的手术记录中的术前诊断和术中诊断，分类为术前、术中、术后。

放化疗包括新辅助放化疗、辅助放化疗和姑息性放化疗。新辅助放化疗指根治性手术前以降级、降期为目的的放化疗，辅助放化疗指根治性手术后以治愈为目的的放化疗，姑息性放化疗指远端转移患者接受的放化疗。由于注明"未行放化疗"的患者可能前往其他中心行放化疗，且后续随访可能缺失这一信息，除确认行放化疗的患者外，其余患者定义为"未行放化疗或未知"。

5．病理学检查结果：

根据病理学诊断报告提取。病理学类型根据国际肿瘤学疾病编码（第3版）分类[6]；浸润深度、淋巴结转移情况、分化等级、神经浸润、微血管浸润按照病理学描述分类。

6．合并胆囊结石情况：

根据影像学检查报告、手术记录和病理学诊断报告，其中影像学检查报告和病理学诊断报告中如有一处描述胆囊结石即认为合并胆囊结石，否则认为未合并胆囊结石。

7．预后情况：

总体生存时间为初次诊断至死亡或末次随访的时间。其中随访数据为各中心的临床随访数据。分别计算总体和各组的5年累积总体生存率。采用Cox比例风险模型对预后因素进行多因素分析。

三、统计学方法

采用R3.6.0对数据进行分析。按照纳入资料年份的中位数划分时间段，观察不同时间段患者基线资料的差异。符合正态分布的计量资料以±s表示，组间比较采用t检验；不符合正态分布的计量资料以M（QR）表示，组间比较采用秩和检验；计数资料以频数和百分比表示，组间比较采用χ2检验或Fisher确切概率法，对于多重比较采用错误发现率校正P值。时间趋势采用线性回归拟合直线和局部加权回归拟合曲线。采用寿命表法计算患者生存率，采用Kaplan-Meier法绘制生存曲线。以双侧P0.05为差异有统计学意义。

结果

一、医院情况

15家医院中，11医院，2医院。从地域分布上，7家来自东部地区，4家来自东北地区，3家来自中部地区，1家来自西部地区。病例构成上，例（27.18%）来自东部地区，例（17.09%）来自东北地区，例（43.45%）来自中部地区，例（12.27%）来自西部地区。

本研究中，年至医院胆囊癌年均就诊量为29.4例/年（范围：3.9~.4例/年）。其中4家医院年均就诊量10例/年，4家为10~20例/年，6家为21~例/年，1家例/年。医院手术量与肿瘤患者预后有关[7]，因此，我们将胆囊癌年均就诊量≥20医院。胆囊癌平均就诊量在年至年变化趋势不明显，医院中平均就诊量每年约增长4例（线性回归β=4.0，95%CI：2.23~5.82，P=0.），医院保持平稳（图1）。

图1　—年15家医院平均胆囊癌就诊量的变化趋势图（直线为拟合直线）

二、年龄和性别

例患者的初诊年龄为（63.7±10.8）岁。年龄结构上，例（36.25%）初诊年龄为60~69岁，例（82.74%）为50~79岁。各年龄段构成比的变化趋势见图2，其中60~69岁患者比例每年约增长1.3%（线性回归β=1.3%，95%CI：0.97%~1.7%，P0.01），从年占比29.6%升至年39.5%，其余年龄段比例变化趋势不明显。相较于医院，医院就诊的胆囊癌患者年龄较低[（63.3±10.7）岁比（65.4±11.0）岁；t=4.，ds=0.16，P0.01]。在年龄结构上，医院50~59岁患者比例较高（24.69%比17.96%）（表2），而≥70岁比例较低（28.30%比37.08%）。

图2　—年胆囊癌患者年龄构成比的变化

表2　—医院胆囊癌患者年龄结构的比较（例）

本研究患者中，女性例（61.88%）。在50岁的患者中，女性比例为70.2%，高于其他年龄段（50~59岁占62.9%，60~69岁占60.91%，70~79岁占59.3%，≥80岁占59.7%；50岁比50~59岁：校正P=0.，50岁比60~69岁：校正P=0.，50岁比70~79岁：校正P=0.，50岁比≥80岁：校正P=0.）。

三、肿瘤分期

按照AJCC第8版分期，53.12%的胆囊癌患者初诊时为Ⅳ期，28.94%为Ⅲx~ⅢB期，0~Ⅰ期仅占6.04%（表1）。相较于医院，医院收治0~Ⅱ期患者的比例较低（表3），而收治Ⅳ期患者的比例最高。

表3　—医院中各肿瘤分期胆囊癌患者的分布（例）

四、合并胆囊结石情况

由于未手术患者的资料缺失严重，我们对例可切除胆囊癌合并胆囊结石患者的情况进行分析，其中例（47.81%）合并胆囊结石。女性胆囊癌患者中合并胆囊结石的比例高于男性患者（52.7%比39.2%）（χ2=26.，P0.01）。胆囊癌合并胆囊结石患者的年龄高于无胆囊结石的胆囊癌患者[（63.8±11.0）岁比（61.6±10.1）岁；t=-4.26，ds=0.21，P0.01]。年龄结构上，胆囊癌合并胆囊结石患者在50~59岁年龄段中比例较低（21.6%比28.7%），而70~79岁中的比例较高（24.4%比18.1%）。

五、治疗方式

共例（63.92%）患者行手术治疗，其中例可切除，例不可切除，即行姑息性手术。在例可切除性肿瘤中，例（42.14%）患者行根治性切除，例手术未达根治标准（57.86%）。在例胆囊癌患者中，共例（9.52%）行放疗或化疗治疗。其中4例新辅助放化疗，例术后辅助放化疗，例姑息性放化疗。

六、手术情况

共例可切除性肿瘤行手术治疗（表4），其中例（42.14%）患者行根治性切除，例手术未达根治标准（57.86%）。在未达根治标准的手术中，例未行肝段切除（58.4%），例（39.3%）的肝脏切除情况不详；例（22.7%）未行区域淋巴结清扫术，例（14.3%）在单纯胆囊切除术后补充根治情况不详。

表4　—年接受不同手术治疗的可切除性胆囊癌患者临床特征[例（%）]

在可切除性肿瘤患者中，例（56.46%）患者在术前得到恶性肿瘤诊断，例（16.10%）为术中诊断，例（24.14%）为术后诊断，52例（3.30%）无法判断。不同肿瘤分期患者诊断时间的分布见表5，其中0~Ⅱ期患者术中、术后诊断的比例超过50%，38.5%的ⅢA~ⅢB期患者在术中或术后得到诊断。—年，术前诊断胆囊癌的比例始终在55%左右（图3）。

图3　—年胆囊癌患者获得诊断时间构成比变化趋势图（曲线为局部加权回归拟合曲线）

表5　—年不同肿瘤分期的可切除性胆囊癌患者的术前、术中和术后诊断情况[例（%）]

在例根治性切除的胆囊癌手术中，88例为Tis~1期。在余下的例患者中，联合其他器官切除共66例，其中胆囊癌根治术联合部分结肠切除37例，胰十二指肠切除术22例（包含1例胰十二指肠切除术联合部分结肠切除）。在例T1b及以上的患者中，例（84.5%）行楔形切除或胆囊床局部切除，69例（12.0%）行肝脏4b+5段切除，20例（3.5%）行半肝切除。

七、病理学检查结果

本研究中例根治术中的病理学检查结果见表4。病理学类型以腺癌为主，共例（87.4%）。切缘阳性69例（10.4%），切缘阴性例（76.7%），86例（12.9%）切缘情况不详。

上述例根治术患者中，例（50.1%）淋巴结阴性，例（25.1%）伴第12组和（或）8组淋巴结转移，50例（7.5%）伴胰头后、肠系膜、腹腔干淋巴结（AJCC第6版分期系统定义的区域淋巴结）转移。在例（25.1%）伴第12组和（或）8组淋巴结转移的患者中，例第12组淋巴结阳性，37例第8组淋巴结阳性，26例因病理报告描述不详，无法区分。

在例根治术患者中，例（17.3%）患者淋巴结分期不详，缺失原因主要是病理学检查结果中无淋巴结报告。在例根治术患者中，T1b期6例、T2期2例、T3x期15例、T3期72例，T4期1例，19例T分期不详。在例T1b及以上行根治术患者中，均进行了第12+8组淋巴结清扫，其中15例行扩大清扫。

在例根治术患者的病理学检查结果中，低分化肿瘤例（32.5%），中分化例（38.5%），高分化66例（9.9%）；81例（12.2%）伴神经浸润；66例（9.9%）伴微血管浸润。

八、预后情况

本研究例胆囊癌患者中，平均随访21.4个月。例（83.19%）获得随访资料，例（16.81%）无随访资料。利用寿命表法，计算本组胆囊癌患者的5年累积总体生存率为23.0%。按照AJCC第8版分期，0期5年累积总体生存率为79.8%，Ⅰ期61.5%，Ⅱ期37.6%，Ⅲx期37.8%，ⅢA期36.4%，ⅢB期30.8%，ⅣB期6.5%（图4）。按照手术与否和是否姑息性切除分类，患者生存曲线见图5，其中可切除肿瘤患者经手术治疗后5年累积总体生存率为39.6%，晚期未手术患者为5.4%，姑息性切除患者为4.7%。

图4　—年不同分期胆囊癌患者的生存曲线

图5　按照未手术、根治性手术和姑息性手术分类胆囊癌患者的生存曲线

在例可切除患者中，排除例生存资料缺失的患者，排除例含缺失值的患者，对例可切除患者的临床因素进行多因素预后分析（表6）。Cox比例风险回归模型结果表明，年龄、T分期、淋巴结阳性、切缘阳性、低分化是可切除胆囊癌总体生存的独立预后因素。

表6　影响可切除胆囊癌患者预后的多因素分析结果

讨论

胆囊癌发病率相对较低，既往缺乏对我国胆囊癌人群临床特征的描述研究[8]。本研究为一项国内大宗胆囊癌队列研究，为描述国内胆囊癌患者临床特征、评估诊治现状提供了参考资料。

胆囊癌发病以女性为多。国外报道胆囊癌女性、男性比例为2∶1~6∶1，年我国全国胆囊癌流行病学调查结果为1.98∶1，年西北五省报道为2.10∶1[2,3,9,10]。本队列中女性、男性比例在1.62∶1左右，与既往报道相似。本研究结果显示，在50岁的胆囊癌患者中，女性比例相较于其他年龄层较高，达70.2%；此外，女性胆囊癌患者中合并胆囊结石的比例高于男性患者（52.7%比39.2%）。这些现象表明，不同性别、年龄患者胆囊癌的发病因素存在差异，其危险因素仍有待进一步研究。

本研究中，患者发病年龄多集中于60~69岁年龄组。根据国家癌症中心报道，国内胆囊癌和肝外胆管癌发病集中于80~84岁年龄组[11]。这一差异医院为基础而非以自然人群为基础，因此，对于高龄人群可能不具代表性，而这部分患者可能因高龄及其他因素未就医。根据其报道，病死率亦在85岁到达高峰，因此这一系统偏倚可能导致本研究对总体生存率估计偏高。

我国胆囊癌患者一经确诊，过半数患者为晚期，这是胆囊癌整体预后不良的主要原因。另一方面，根据本组资料显示，在可切除的胆囊癌中，40.2%的患者在术中或术后发现，甚至10.1%的ⅣB期患者是术中发现的。这一现象说明在临床上对胆囊癌的重视程度不够，对于诊断为"胆囊占位""胆囊壁增厚"的患者，需对胆囊癌的高危因素提高警惕，如静止性结石、胆胰管汇合异常等，部分医师忽略了其应该考虑为恶性肿瘤的诊断思路[1,12,13,14]。临床上应加强对这部分患者的术前评估，提早诊断时间，对改善手术质量和患者预后有重要意义。

临床上胆囊癌诊疗主要参照中华医学会外科学分会胆道外科学组指南、NCCN指南[15]。本课题组发现，57.9%的可切除胆囊癌未按照指南行足够范围的切除。其原因一方面是胆囊癌发病率相对较低，部分临床医师对胆囊癌治疗的认识不足；一方面是指南所依据的研究结果仍然存在循证级别不高的问题，学界对胆囊癌的切除范围、指证仍然存在争议。近年来，各单位在胆囊癌的手术治疗上进行了许多有益的探索，如联合其他器官切除、联合半肝切除、联合胰十二指肠切除等[16,17]。探索越多，积累的经验越多，越有利于手术规范和治疗效果的提高。

本研究组认为，胆囊癌亟需有效的综合治疗手段。本研究结果表明，仅9.5%的患者治疗中接受放疗或化疗。一方面是因为基础研究转化的滞后，仍缺少有效的放疗、化疗、靶向治疗手段，另一方面是初诊晚期的患者常伴有阻塞性黄疸、肝功能异常等，是辅助治疗的禁忌证，给综合治疗带来了困难。综合治疗的缺位影响了胆囊癌的整体治疗效果，亦应该引起足够的重视[18,19,20]。

病理学诊断方面，病理学的描述仍欠规范。在浸润深度中，"全层"这一不明确的诊断出现于34.6%的病理学诊断中，本研究将其特别划分为Ⅲx期，其归属问题有待进一步讨论；切缘情况在23.2%的病理学报告中未提及，尤其对于肝脏面肿瘤，需要描述胆囊管和肝脏两个切缘的情况；肿瘤位置在肝面和膈面这一预后指标在病理学报告中几无描述；在部分行淋巴结清扫的手术中，病理学报告中缺少淋巴结情况。病理学报告对指导治疗有着重要作用，外科医师应与病理科医师密切合作，在精准分期的基础上提供精准治疗[5]。

可喜的是，胆囊癌的总体预后较既往报道有所提高。本研究中，44.7%的患者接受手术切除。这一切除率与Wi等[21]报告韩国的50%左右、Lindner等[4]报告瑞典的40%左右大致相符。Misra等[22]综述相关文献后指出，胆囊癌的5年生存率为0~10%，Lindner等[4]报告瑞典为12%，美国国家癌症研究所SEER数据库显示的胆囊癌5年生存率为16.8%[3]。本研究中，5年总体生存率为23.0%。总体生存率较文献高的可能的原因包括对本组高龄患者代表性欠佳，以及影像学诊断对ⅣB期患者潜在的误诊可能性，如错判原发位置等。

在晚期患者中，行姑息性手术与未行手术总体预后差异不大。这一结果与中华医学会外科学分会胆道外科学组指南的建议一致，即除非可以改善患者生活质量，否则减瘤术对预后影响有限。同时，晚期患者需要更加有效的治疗方案。

本研究存在以下局限性：（1）由于纳入医疗机构众多，年份跨度较大，各变量标准化存在困难。如对根治性手术的定义，由于对胆囊癌可切除性的判断随时间有所改变，尤其是区域淋巴结定义的改变直接影响到是否远端转移的判断[5]。我们在研究中使用了根治性手术的广义定义，在定义区域淋巴结时采用了较广泛的AJCC第6版定义。这些变量均由专人进行二次录入并系统质控，以保证数据质量。（2）随访数据由于使用临床随访数据，难以追溯其真实性，部分随访数据可能存在偏差，且由于伦理原因，缺乏对随访数据的有效核实手段。（3）在分期上，由于既往对肿瘤位置记录较少，难以区分AJCC第8版定义的T2a和T2b期，因此未能描述。

大数据和信息技术是开展临床研究的重要组成部分。CRGGC已经有近医院加入并开展相关研究。本次研究是第一批数据完整的小结，仍有待进一步完善。本研究组希望以此数据库为平台，推动胆囊癌的临床研究工作。相信本研究小组未来有更多研究结果呈现给广大同行。

参考文献

（在框内滑动手指即可浏览）

[1]中华医学会外科学分会胆道外科学组.胆囊癌诊断和治疗指南（版）[J].中华消化外科杂志，，14(11):-.DOI：10./cma.j.issn.3-..11..

[2]HundalR,ShafferEA.Gallbladdercancer：epidemiologyandout

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