耿智敏胆囊癌相关生存预测模型的研究现状

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耿智敏，李起，张震，等．胆囊癌相关生存预测模型的研究现状[J]．中华外科杂志，，58（8）：-．

胆囊癌相关生存预测模型的研究现状

耿智敏　李起

｛西安医院肝胆外科｝

张震　司书宾　蔡志强

｛西北工业大学机电学院工业工程系｝

赵亚玲

｛西安交通大学医学部公共卫生学院流行病与卫生统计学系｝

汤朝晖

｛上海交通大医院普外科｝

胆囊癌是胆道系统最常见的恶性肿瘤，发病率居消化道恶性肿瘤第6位。近年来，全球发病率呈上升趋势[1]。由于胆囊癌具有发病隐匿及异质性高等特征，早期诊断困难，治疗效果极差，5年生存率仅为5%~10%[2]。目前，根治性手术切除仍然是胆囊癌唯一有效的治疗手段，但影响患者术后生存的因素众多，包括肿瘤TNM分期、肿瘤分化程度、肝脏浸润情况、是否合并黄疸、淋巴结清扫范围等。因此，寻找与胆囊癌患者生存时间相关的关键预后影响因素，建立一种个体化、准确的胆囊癌生存预测模型，对于胆囊癌患者治疗方案选择及临床决策支持具有重要的指导意义。

肿瘤生存预测模型对于患者预后评估、治疗模式选择、手术患者筛选、术后辅助治疗方案确定、高危复发患者识别、随访频率制订及医疗资源合理使用均具有重要意义。

一、肿瘤分期预测

各种肿瘤分期系统的核心是判断肿瘤患者的预后。胆囊癌常用的分期系统包括AJCC和UICC的TNM分期系统、Nevin分期系统和日本肝胆胰协会的JSBS分期系统。

胆囊癌TNM分期分为Ⅰ~Ⅳ期，分期越晚，预后越差。美国国家癌症数据库（NationalCancerDatabase，NCDB）例胆囊癌患者资料的分析结果显示，第7版TNM分期Ⅰ、Ⅱ、ⅢA、ⅢB、ⅣA、ⅣB期的5年累积生存率分别为50%、28%、8%、7%、4%、2%[3]。最新的第8版在第7版的基础上进一步更新，主要改变包括将T2期分为T2a期（腹腔侧）和T2b期（肝脏侧），N分期的判断由转移淋巴结位置变为转移阳性淋巴结数目[4]。但第8版分期系统在预后判断上仍存在一定缺陷。一项将美国监测、流行病学和结果（Surveillance，EpidemiologyandEndResults，SEER）数据库例胆囊癌患者按第8版分期系统进行分析的结果显示，其C指数仅为0.，生存预测准确性较差[5]。另一项对美国NCDB数据库例胆囊癌术后患者按第8版分期进行分析，结果显示，Ⅰ、Ⅱ、ⅢA、ⅢB、ⅣA、ⅣB期的5年累积生存率分别为62.5%、50.2%、25.7%、22.1%、15.7%、6.1%，C指数为0.，但仅有50.7%的患者清扫了淋巴结，可以进行N分期评估，仅24.5%的患者清扫淋巴结数目6枚，中位清扫淋巴结数目仅2枚[6]。

虽然TNM分期在临床被广泛采用，但仅包含肿瘤浸润深度（T分期）、淋巴结转移（N分期）、远处转移（M分期）三个因素，生存预测价值有限，只是对一类分期患者的整体预测，无法做到个体化精准预测，而且不能根据分期精细调整后续的治疗。

二、传统预测方法

常用的传统生存分析方法有参数回归、半参数回归和非参数方法。目前常用的参数回归模型包括指数回归模型、Weibull回归模型、对数正态回归模型、Poission回归模型等；半参数回归模型最常用的是Cox比例风险模型及其扩展和替代模型；Kaplan-Meier是最常用的非参数模型[7]。

Cox比例风险回归模型（简称Cox回归模型）是最常用、最经典的生存分析方法。该模型以生存结局和生存时间为因变量，可同时分析多种因素对生存时间的影响。由于其能分析生存时间存在删失的数据，且不要求资料服从特定的分布类型，在生存数据分析中得到了广泛应用[8]。

Wang等[9]利用SEER数据库—年例胆囊癌切除术后患者的数据资料，将患者和肿瘤特征作为协变量建立了多因素Cox回归模型，然后评估其与辅助放疗的总体生存率的关系，最终得到C指数为0.71，证实了辅助放疗的作用。

Cox回归模型必须满足比例风险假定和对数线性假定。如果比例风险假定不成立，Cox回归模型结果的可靠性将受到严重影响。针对此种情况，Wang等[10]使用几种加速失效时间参数生存技术建模分析了胆囊癌辅助放化疗的益处，发现对数正态模型具有最有利的赤池信息量准则指数，可用于预测患者是否可从辅助放化疗中受益。

其他传统生存预测模型，如Nottingham预后指数（Nottinghamprognosticindex，NPI），具体公式为NPI=0.2×肿瘤直径（cm）+淋巴分期+肿瘤分化，分值越低预后越好，已广泛应用于乳腺癌的预后评估[11]。Ethun等[12]通过对美国多中心例意外胆囊癌进行了分析，将T分期、分化程度、脉管侵犯、神经周围侵犯4项指标分值相加，建立了意外胆囊癌的局部残留病变、远处转移及生存预测模型。在此基础上，Mochizuki等[13]采用上述4项指标建立了胆囊癌风险评分模型（低危组2~3分，高危组6~8分），评分结果与预后高度相关。Sasaki等[14]针对肝内胆管癌建立了一个预测评分公式，计算方法为：9+（-2.79×白蛋白水平）+（0.50×中性/淋巴细胞比值）+（2.81×CA19-9水平）+（1.12×肿瘤大小），验证结果良好，也具有较好的预测作用。

三、列线图

列线图是通过一系列数学计算形成的可视化医学预测模型，可以纳入患者临床数据，用于多指标联合诊断或预测疾病发生及进展。年vanZee等[15]提出了"纪念斯隆-凯特琳癌症中心"列线图模型，较好地预测了前哨淋巴结阳性乳腺癌患者非前哨淋巴结转移风险。列线图优点在于个体化分期及治疗方面，直观便利，便于医患间交流。目前，列线图已在肝细胞肝癌及肝内胆管癌生存预测方面得到了广泛应用，近年来也逐渐用于胆囊癌的生存预测。

基于SEER数据库—年行胆囊癌切除术后的例患者数据，Wang等[9]通过Cox回归分析发现辅助放疗是胆囊癌术后的重要预后因素，并针对是否行辅助放疗分别构建2个列线图预测模型，发现T2期以上及淋巴结阳性者可从中获益。在此基础上，Wang等[16]对SEER数据库—年例胆囊癌术后患者进行分析，采用对数正态生存模型建立了一个基于Web浏览器的列线图，用于筛选辅助放化疗的获益患者。此外，Zhang等[17]基于—年SEER数据库的例胆囊癌患者资料建立了非转移性胆囊癌的术后列线图预测模型，其C指数为0.，优于AJCC第7版分期（C指数为0.）。Bai等[18]医院行胆囊癌根治术的例患者数据，通过Cox回归模型分析得到CA19-9、黄疸、肿瘤分期及切缘等为患者的独立预后因素，然后建立对应的列线图，通过受试者工作特征曲线评价模型精度，有较好的预测精度。本团队基于胆囊癌阳性淋巴结数、T分期、病理学分级及肿瘤切缘建立了胆囊癌根治术后的列线图预测模型，3年和5年生存模型的C指数分别为0.和0.[19]。

四、机器学习算法模型

为提高模型的适用性和准确性，机器学习方法逐渐受到医学领域研究人员的认可。机器学习直接来源于早期的人工智能领域，传统的算法包括逻辑回归、决策树、贝叶斯分类、支持向量机、人工神经网络、集成学习、聚类等。

目前，机器学习在胆道肿瘤中的研究较少，主要集中于随机生存森林模型和分类回归树（classificationandregressiontree，CART）模型等。Kalpathy-Cramer等[20]基于美国SEER数据库，对比分析了Cox回归模型和随机生存森林模型用于预测胆囊癌及肺癌术后放疗生存状态的有效性，结果显示，术后放疗可以提高胆囊癌淋巴结阳性患者的生存率。Creasy等[21]对—年再次手术的例意外胆囊癌患者采用Logistic回归和CART分析，根据初次胆囊切除术的T分期和病理学分化程度，建立了意外胆囊癌再次手术时残留病灶的预测模型，其曲线下面积为0.78。Tsilimigras等[22]采用蒙特卡洛方法和随机游走模型对NCDB数据库—年的例胆囊癌淋巴结清扫数目进行了分析，得出最佳清扫数目为4~7枚。

此外，分类回归树模型也应用于肝内胆管癌，在手术获益患者的筛选[23]、新辅助治疗获益患者的筛选[24]、肿瘤负荷与手术患者生存关系的研究[25]等方面显示出了一定的效果。

五、贝叶斯网络（BayesianNetwork，BN）

BN起源于贝叶斯统计分析理论，由计算机图灵奖获得者JudeaPearl于年提出，是一种经典的机器学习方法[26]。近年来，BN已成为人工智能的一个重要研究领域，也是近年来数据挖掘领域中的研究热点之一，在医学方面已初步应用于生存模型、传染病模型、决策分析、基因网络分析等领域[27,28,29]。

本团队基于BN建立了单中心（例）胆囊癌术后生存预测模型，模型的准确度达到81.15%，初步证实了BN模型用于胆囊癌生存预测的可行性[30]。在此基础上，对进展期胆囊癌手术患者建立了BN生存预测模型，利用改变变量状态预测患者的生存概率。如T4N1M0患者，手术方式为姑息切除时，大于中位生存时间的概率为19.76%，当改变手术方式为根治性切除后，大于中位生存时间的概率为33.80%，模型的准确度为84.81%[31]。此外，基于BN建立了进展期胆囊癌患者根治性切除术后生存预测模型，共纳入国内9家中心收治的经根治性手术治疗的例进展期胆囊癌患者，模型预测精确度为74.86%。预后影响因素重要度排序结果表明，阳性淋巴结数目、切缘、T分期和病理学分级是影响患者术后生存时间的前4位预后因素，基于这四个因素的生存预测评分系统显示，4~9分患者的中位生存时间分别为66.8、42.4、26.0、9.0、7.5、2.3个月，证明了基于BN模型的生存预测评分系统能够用于进展期胆囊癌患者的生存预测与治疗决策指导[32]。

本团队进一步对美国SEER数据库—年胆囊癌患者进行了筛选，纳入了进展期胆囊腺癌根治性切除术后例患者，建立了BN生存预测模型，模型精确度为69.67%。重要度分析结果显示，术后放疗、化疗、T分期、区域淋巴结手术范围及放疗顺序是前5位的预后因素。进一步建立了基于T分期、N分期、放疗及化疗的生存预测模型，发现对于淋巴结阳性患者，放化疗效果较好；对于淋巴结阴性患者，放疗与放化疗效果接近[33]。

通过上述研究，初步证实了BN模型可用于胆囊癌的生存预测，同时可以为临床决策及个体化治疗提供指导。BN模型具有以下优势：（1）模型以树状图的方式展现，简便直观；（2）可以发现变量之间的关联关系；（3）强大的推理机制，通过改变先验概率及条件概率分布推断各事件的后验概率，从而起到辅助决策作用；（4）在处理缺失数据方面具有一定优越性。

六、方向及展望

综上所述，目前传统的生存分析方法仍然占主流地位，列线图模型已得到广泛应用，机器学习算法模型崭露头角，显示出了一定的先进性，但仍然需要大量验证。未来仍需要从以下方面进一步开展研究：（1）现有各种生存预测模型分析实例纳入的样本量均有限，大样本数据主要来自美国SEER及NCDB数据库，需要基于我国患者进行大样本数据研究。（2）各种生存预测模型均需要进一步验证，尤其是多中心、外部、前瞻性验证。（3）进行各种模型预测精确度的比较，包括传统模型、列线图与机器学习模型之间比较，各种机器学习模型之间的比较。（4）深入结合术前肿瘤标志物、影像组学和基因组学数据，采用图像识别及深度学习方法，建立更为精准的预测模型。（5）结合胆囊癌的发病高危因素，建立胆囊癌的发病预测模型，对胆囊癌高危人群及时干预，从而降低胆囊癌的发病率。

参考文献

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