共同基因变异和胆囊癌风险一项来自印度的病

编译：阳明

来源：肿瘤资讯

胆囊癌致死率高，不同人种和区域之间胆囊癌的发生率差异很大，本病发病率最高的区域智利，其他南美贵啊，眼周东部和南部（包括印度）。女性胆囊癌的发病率高于男性。其中，胆囊结石也是胆囊癌发生的一个高危因素。虽然既往有关于胆囊结石的全基因组学关联分析（Genenome-wideAssociationStudy,GWAS），目前关于胆囊癌的基于大样本的全基因组学关联分析研究尚未见发表。仅日本曾发表过一项基于41例患者的GWAS分析显示染色体18q21.3可能和胆囊癌的发生有关。本研究的目的在于寻找胆囊癌的共同基因变异位点。

研究方法：采用病例控制基因组学关联分析，在基因组学水平上，对比医院到访者非胆囊癌患者（对照组）的基因差异，实验组和对照组均为印度裔。试验组的患者为年9月12日到年6月8日在Tata医院治疗的，20－80岁经显微镜镜下确诊的胆囊癌患者。入组的患者入组时间距离诊断时间间隔不超过1年，并除外伴随其他恶性疾病的患者。对医院其他科室的到访的年龄在20-80岁之间的病人，没有恶性肿瘤病史，并根据患者的年龄，居住地和性别与试验组进行匹配。关联分析采用逻辑回归法，根据年龄，性别和5个主要特征向量进行校准。

图表1探索集流程图

本研究也入组了一个复制队列，入组的患者来自年8月4日到年5月17日在Tata医院就诊的患者，以及年6月到年5月之间到医学科学SanjayGandhi研究院就诊的患者。对于复制队列采用了同样的入组标准和排出标准。在复制队列中检测了最常见的3种单核苷酸多态性（single－nucleotidepolymorphisms，SNP），对GWAS探索组和复制队列都进行了meta分析，然后综合分析结果评估关联性。

研究结果：共入组例胆囊癌患者，例对照病例，复制队列包括例胆囊癌和例对照病例。

图表2入组病例特征

基于全基因组对染色体的7q21.12区域（包括ABCB1和ABCB4基因）分析对有显著意义的几个标志进行了关联分析，最显著的SNP是rs.(GWASp=3·8×10–9;复制队列p=0·01;合并分析p=2·3×10–10);rs(GWASp=2·0×10–8;复制队列p=0·02;合并分析p=2·3×10–9),rs(GWASp=2·4×10–8;复制队列p=0·;合并分析p=2·7×10–9)。

合并分析评估每一个等位基因的趋势优势比分别是rs,为1·47(95%CI1·30–1·66;p=2·31×10–10)，rs为1·61(1·38–1·89;p=2·26×10–9),以及rs为1·57(1·35–1·82;p=2·71×10–9)。GWAS遗传学分析显示胆囊癌风险方面共同变异和大量变异相关（同胞相对风险为3·15[95%CI1·80–5·49]）

图表3全基因组关联分析

超过质量控制的SNP会显示出p值，根据SNP在染色体上的位置列在x轴上，关于关联的显著性列于y轴（以－log10p值显示）。

图表47q21.12基因座关联分析结果，重组热点，链接不稳定热点图

（A）–log10p(左侧y轴)从胆囊癌探索集全基因组分析中提取的长度为kb区域，覆盖了全部的ABCB4基因和部分其他两个基因。紫色钻石形图案显示基因型，绿色钻石形显示的估算的SNPs（来自个基因组项目，阶段3）。红色钻石形代表的是复制队列的SNPs基因型。基于一个自由度的趋势检测进行关联分析，根据年龄，性别，五个重要特征向量进行校准。彩色线条是似然比统计量（右侧y轴），用于评估从区域推定的重组热点，基于五个特别从基因组数据中选出的例随机样本。(B)评估r2计算每对SNPs的成对比较。

图表4全基因组分析有意义的三个指标的关联分析结果

结论：本研究是第一个基于全基因组分析的，关于胆囊癌常见基因变异的筛选研究。本研究结果结合电脑数据和生物学证据，提示了ABCB1基因和ABCB4基因潜在的功能性意义，并强调这些肝胆磷脂转移体在胆囊癌的病例发生过程中发挥着重要作用。

评论：本研究提示ABCB1基因和ABCB4基因有多个位点都和胆囊癌发生风险密切相关。但关于这些基因位点在胆囊癌的发生过程中的具体作用，还需要关于这些基因的功能学的深入研究。

责任编辑：肿瘤资讯—宋小编

参考文献

1ChaPC,ZembutsuH,TakahashiA,KuboM,KamataniN,NakamuraY.Agenome-wideassociationstudyidentifiesSNPinDCCisassociatedwithgallbladdercancerintheJapanesepopulation.JHumGenet;57:–37.

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