245中国胃肠胰神经内分泌肿瘤专家共
前言
年Merling首次描述了一些发生于胃肠道类似于癌的上皮性肿瘤，结构单一，侵袭性低于胃肠癌，年Oberndorfer正式将其命名为“类癌(carcinoid)”且沿用至今。现已明确：类癌应归属于神经内分泌肿瘤(neuroendocrineneoplasms，NENs)。NENs是一类起源于干细胞且具有神经内分泌标记物、能够产生生物活性胺和/或多肽激素的肿瘤。其中，胃肠胰神经内分泌肿瘤(gastroenteropancreaticneuroendocrineneoplasms，GEP-NENs)主要发生在消化道或胰腺，能产生5-羟色胺代谢产物或多肽激素，如胰高血糖素、胰岛素、胃泌素或促肾上腺皮质激素等。如果肿瘤分泌的激素能引起相应的临床症状，归为功能性NENs；如果血和尿液中可以检测到胰多肽(PP)等激素水平升高，却无相关症状(即使存在肿瘤压迫的表现)，通常归为无功能性NENs。长期以来，由于临床医师对NENs的认识不足，导致此类疾病常常成为“疑难杂症”。过去的许多年里，NENs患者的生存状况几无改观；但是近年来，随着重视程度的提高、有关研究的深入和分子靶向治疗的进步，NENs的诊疗现状业已获得显著改变。
本共识共分为两部分，第一部分为胰腺神经内分泌肿瘤(pNENs)，第二部分为胃肠道神经内分泌肿瘤(GI-NENs)。第一部分胰腺神经内分泌肿瘤(pNENs)1流行病学
NENs曾被认为是一类罕见的疾病，但是近30年来，随着内镜和生物标志物等技术的进步，NENs的诊断水平不断提高。近年来，我国对GEP-NENs的报道亦逐渐增多，但是由于全国性登记系统尚不完善，对于国内现阶段GEP-NETs的流行趋势、临床特征以及防治状况仍不甚明晰。
2临床表现胃肠道、胰腺和肺支气管组织中普遍存在神经内分泌细胞，由于其类型和分化程度各异，导致NENs的症状和体征不典型，临床表现多种多样，这也是医师和患者容易忽略、延误诊断的重要原因。所以，多数的NENs患者发现较晚，确诊时往往已达到局部扩散和/或远处转移，失去了根治手术的机会。2.1功能性pNETs常见病理类型有胰岛素瘤和胃泌素瘤；罕见类型包括胰高糖素瘤、生长抑素瘤、血管活性肠肽(VIP)瘤、分泌促肾上腺皮质激素和导致库欣综合征的NETs(ACTHomas)、导致类癌综合征的NETs、导致血钙过多的NETs，以及非常罕见的异常分泌黄体类激素、凝乳酶或促红细胞生成素的NETs等。见表1。
(1)胰岛素瘤：又称胰岛β-细胞瘤，以分泌大量胰岛素而引起发作性低血糖症候群为特征，为器质性低血糖症中较常见的病因。本病约90%以上为胰岛B细胞的良性肿瘤，且90%为单个，也可多发。90%左右的肿瘤位于胰腺内，发生在胰头、体和尾部的各占1/3。肿瘤大多体积较小(82%＜2cm，47%＜1cm)。99%以上的胰岛素瘤会引起低血糖的相关症状，包括对中枢神经系统影响，如头痛、意识模糊、视觉和行为异常等，或低血糖引起儿茶酚胺过度释放，如出汗、震颤和心悸等。由于症状复杂多样，临床上容易误诊，部分患者在出现症状数年后才能确诊。
(2)胃泌素瘤(ZES，卓艾综合征)：多位于十二指肠或胰腺，包括散发性ZES和遗传性的ZES。遗传性ZES，即多发性内分泌腺瘤病1型(MEN1)，是一种常染色体显性综合征，约占到ZES的20%～30%。ZES主要因胃酸分泌过多产生一系列临床表现，包括单发性和多发性十二指肠溃疡、消化道症状、胃食管反流(GERD)和腹泻。多数患者是因为长期难治的消化道溃疡(PUD)和/或GERD最终才得以确诊。
(3)罕见的功能性pNETs(RFTs)：大部分RFTs诊断时即存在远处转移，5年生存率与肿瘤的生长速度相关，而与激素分泌水平无明显关系。2.2无功能性pNENs(NF-pNENs)约占所有pNETs的60%～90%。在血液和尿液中可能有激素水平的升高，但是并不表现出特异的症状或综合征。当肿瘤体积增大到一定程度时，可能出现肿瘤压迫的相关症状，如消化道梗阻和黄疸；也可能出现转移相关的症状。2.3罕见的遗传性NETs以下遗传性NETs均属于常染色体显性遗传病。(1)MEN1：约20%的胃泌素瘤、＜5%的胰岛素瘤或RFTs为MEN-1。
(2)视网膜小脑血管瘤疾病(VHL)：10%～17%的VHL合并NF-pNETs，可累及多个器官组织，包括肾(肾透明细胞癌)、肾上腺(肾上腺嗜铬细胞瘤)、中枢神经系统(成血管细胞瘤)、眼(视网膜血管瘤)、内耳(内淋巴囊肿瘤)、附睾(附睾囊腺瘤)及胰腺(浆液性囊性肿瘤和实性高分化NETs)。(3)神经纤维瘤病1型(NF-1)：也称为VonRecklinghausen综合征(冯·雷克林霍森综合征)，多发性神经纤维瘤综合征。NF-1中有0～10%合并NETs，最常见为十二指肠生长抑素瘤，也有少部分为pNETs。常见的临床表现有皮肤出现牛奶咖啡斑(＞99%)、多发性神经纤维瘤(＞99%)、皮肤褶皱处的雀斑(85%)、虹膜错构瘤(Lisch结节，＞95%)、视神经胶质瘤和骨的发育异常。
(4)结节性硬化(TS)：＜1%的患者合并pNETs。主要为神经-皮肤的多系统异常，表现为几乎所有器官的错构瘤，主要为结节性硬化症(TSC)1和TSC2的基因突变所致。
3影像学检查pNENs肿瘤生长的位置和转移情况是决定能否根治性切除的关键。推荐的影像学检测手段，包括CT、MRI、生长抑素受体显像(SRS)、PET-CT、超声检查、超声内镜(EUS)、术中超声(IOUS)及选择性血管造影等。
3.1常规检测手段常规检测手段包括增强CT、MRI、超声检查及EUS。
3.2特殊检测手段
(1)生长抑素受体显像(SRS):
(2)正电子发射型计算机断层显像(PET)和PET-CT:
(3)选择性血管造影(SAG)等:
4生化指标
血浆嗜铬粒蛋白(CgA)是NENs中最常用、最有效的肿瘤标志物，可用于协助诊断、指导治疗和评估疗效，还可用于肝转移患者的随访。
血浆CgA是诊断pNETs的最佳生化指标，但是NEC患者的血浆CgA往往是阴性，可以检测神经元特异性烯醇化酶(NSE)协助诊断及随访。此外，血浆CgA联合胰腺多肽(PP)检测，可将pNENs诊断的灵敏度从74%提高至90%。
4.1胰岛素瘤应通过72小时饥饿试验(有研究认为48小时饥饿即可)进行诊断，即患者饥饿后出现低血糖症状时，如满足以下6条即可诊断：(1)血糖≤2.22mmol/l(≤40mg/dl)，(2)胰岛素水平≥6μU/ml(≥36pmol/l)，(3)C肽水平≥pmol/l，(4)胰岛素原水平≥5pmol/l，(5)β-羟丁酸≤2.7mmol/l，(6)血/尿中无磺脲类药物的代谢产物。上述标准提示，在低血糖状态下，胰岛素分泌没有受到抑制，说明胰岛素瘤能自主分泌胰岛素。目前，推荐采用胰岛素特异性检测方法，如放射免疫法、免疫化学发光分析法等。4.2胃泌素瘤98%以上的胃泌素瘤患者的空腹血清胃泌素(FSG)水平升高，但特异性不高，87%～90%的患者胃酸分泌过多，%的患者胃酸pH＜2。怀疑胃泌素瘤的患者，在实验室检查前应当停服PPI，改为服用H2受体阻滞剂，1周后再进行检测。
4.3RFTs应当检查相关的激素水平，如怀疑胰高糖素瘤，应检测胰高血糖素等。
5病理学特征与其他前肠NENs相比，pNENs并没有特殊的组织学特征。
本共识对于pNENs部分，推荐采用年WHO的TNM分期系统。
6诊断流程如前所述，对于功能性pNENs的临床诊断，应该包括临床症状、与该疾病相关的特殊生化指标如胰岛素瘤、胰高糖素瘤的血糖水平以及相应激素分泌过多的证据，然后通过医学影像学和病理学等检查最终明确诊断。
7胰腺神经内分泌肿瘤的治疗7.1手术治疗
(1)局限期pNENs：对于局限期pNENs，除非合并有危及生命的其他疾病或手术风险极高，原则上建议实施手术切除。
(2)功能性pNET：的患者可以通过手术治愈。①胰岛素瘤：所有胰岛素瘤，无论大小和是否为MEN-1，都应尽可能手术切除；85%～95%可以通过手术治愈。②胃泌素瘤：术前进行CT、MRI及PET-CT检查，有助于胃泌素瘤的精确定位。对于局限性胃泌素瘤患者(非MEN-1)，建议行根治性切除及周围淋巴结清扫，治愈率达20%～45%。
(3)局部进展期和转移性pNENs：对于局部复发、孤立的远处转移或不可切除的pNETs，经治疗后转为可切除病灶，如果患者体力状况允许，应考虑手术切除。
(4)遗传性NETs：对于合并MEN1的功能性pNETs，建议手术切除；对于MEN1相关的无功能性pNETs，手术原则基本上同散发性pNETs。
(5)需要注意的问题：①进展期pNETs患者手术后，若需要长期应用SSA治疗；如患者有胆囊结石，会增加患胆汁淤积和胆囊炎的风险，建议同时行胆囊切除术。②合并类癌综合征的患者在麻醉前，需静脉应用SSA，如奥曲肽，以防止出现类癌危象。7.2术后治疗
对于根治术后的G3患者，原则上建议按照相应部位腺癌的原则选择辅助治疗人群；但是目前国外有专家认为对于高增殖活性的NET，即使无淋巴结转移或脉管癌栓等高危因素，也推荐行术后辅助治疗，包括全身治疗和/或局部放疗，而辅助化疗推荐采用EP/EC方案。
R2切除术后：对于减瘤术后的患者，应当按晚期pNENs患者的治疗策略进行全身和局部治疗。7.3肝脏局部治疗可通过射频消融、动脉栓塞及选择性内放射治疗等局部治疗手段，控制肝转移灶，有效地减轻肿瘤负荷，减少激素分泌，改善患者的生活质量。
(1)肝动脉(化疗)栓塞(TAE/TACE)：
(2)射频消融治疗(RFA)：
(3)肝移植：
综上所述，针对pNENs肝脏转移的局部治疗，迄今所见的多是小样本的回顾性研究报告，尚无明确的适应证及治疗时机，在控制全身病灶的前提下，主诊医师可以根据临床经验考虑局部治疗。
7.4无法手术切除的局部晚期及转移性pNENs的药物治疗
(1)抗增殖治疗：
①生物治疗：SSA，包括奥曲肽、奥曲肽微球及兰瑞肽等。
②全身化疗：链脲霉素联合5-FU和/或表阿霉素治疗G1/G2pNETs的证据较为充分，ORR为35%～40%。
③靶向治疗：舒尼替尼和依维莫司对转移性pNETs具有较好的疗效及耐受性。
④肽受体放射性同位素治疗(PRRT)：如果SRS提示病灶有放射性摄取时，PRRT可作为一种治疗选择。
(2)控制症状的治疗
胰岛素瘤：患者可通过少食多餐、静脉输注葡萄糖来调节血糖。
胃泌素瘤：组胺H2受体抑制剂(西咪替丁、雷尼替丁以及法莫替丁等)和PPI(奥美拉唑、兰索拉唑、泮托拉唑和雷贝拉唑等)，能够控制胃酸过量分泌引起的ZES。其中PPI每次给药后的作用时间较长，且长期使用安全性良好，是抑制胃酸分泌的首选药物。
其他功能性pNETs：SSA对于RFTs的症状控制疗效显著，尤其对于胰高糖素瘤、生长激素瘤及VIP瘤患者。
综上所述，控制症状应首选SSA(酌情联合或不联合干扰素)，针对不同的激素可使用相应的拮抗剂抑制其分泌。局部治疗也可取得较好的效果。对转移性胰岛素瘤，可采用依维莫司以及PRRT作为控制症状的二线治疗。见图4。
8随访一般认为，所有的NETs都是具有恶性潜能的肿瘤，应该进行长期随访。根治性切除术后的pNETs，每6～12个月1次，至少需随访7年；若出现症状，应随时复查。对于未手术切除的低危患者，第1年应每3个月随访1次，以后每半年1次至少3年，之后每年随访1次。已有远处转移的pNENs患者，应当每3～6个月随访1次。接受治疗的患者随访时间需相应缩短，pNEC患者应按照腺癌的随访要求进行。随访项目推荐CT或MRI和血清CgA、NSE检查，对于表达生长抑素受体2α的pNENs，也可结合SRS进行随访。
第二部分胃肠道神经内分泌肿瘤(GI-NENs)1流行病学GI-NENs包括胃、十二指肠、小肠、阑尾、结肠以及直肠NENs，其中回肠、直肠和阑尾NENs最为常见。
2临床特征及预后2.1胃神经内分泌肿瘤(gNENs)可分为四型：1、2型g-NENs是由高胃泌素血症引起的肠嗜铬细胞样细胞瘤(ECLoma)。3型g-NENs多为散发，无胃泌素升高，可以是G1、G2或G3。4型较少见，恶性度较高(NECG3)，生物学行为类似胃腺癌，治疗原则也参照胃癌。见表6。2.2十二指肠神经内分泌肿瘤(d-NENs)75%的d-NENs直径＜2cm，大多局限在粘膜层及粘膜下层，虽然＞95%的d-NENs分泌GI肽/胺，但90%的患者没有明显的症状，临床上多由于消化不良行胃镜检查时发现。
2.3空回肠NENs占小肠肿瘤的30%～50%。大多是由于发现转移灶后寻找原发灶或不经意间发现。原发灶引起的最常见的症状为非特异性腹痛，主要因为小肠蠕动障碍、小肠梗阻及肠系膜纤维化引起的肠系膜缺血等。类癌综合征：在转移性小肠NENs中，有20%～30%的患者可表现类癌综合征，其中分泌性腹泻占60%～80%，面部潮红占60%～85%，还有20%表现为类癌心脏病(CHD)及右心纤维化。
类癌危象是类癌的严重并发症，通常是由体力活动、麻醉、手术或化疗等引起的潜在致命性的激素大量分泌。
2.4阑尾NENs阑尾NENs约占阑尾肿瘤50%以上，占胃肠道NENs的20%。好发年龄为40岁左右，70%的肿瘤位于阑尾尖部。由于没有特异的症状，大多系其他原因进行阑尾切除术后病理检查中偶然发现。
2.5结直肠NENs症状与结直肠癌类似，大多数为非功能的。没有与激素分泌相关的类癌综合征症状，仅表现为疼痛、肛周坠胀感、贫血及便血等非特异性症状，另外，原发肿瘤或肝脏转移引起的占位效应可引起相应症状。
3影像学检查GI-NENs主要通过内镜和镜下活检病理组织学和免疫组化检测诊断，EUS可以协助局部肿瘤的分期和内镜下的息肉切除。3.1g-NENs内镜活检应当包括最大腺瘤的活检、胃窦部(2块)、胃底(2块)以及胃体(2块)。对于＞1～2cm的gNENs应当行EUS检查。
3.2阑尾NENs大多数阑尾NENs是在阑尾切除术后发现。对于最大直径＜1cm且为R0切除的患者，术后不需要常规影像学随访检查。
其他NENs按相应部位的腺癌类型完善全身检查。
4生化指标与pNENs一样，血浆CgA是较灵敏的肿瘤标志物，并且可预测患者预后；但是应用PPI、慢性肾衰、慢性萎缩性胃炎、肝硬化、心衰、肝细胞癌以及甲状腺髓样癌，可能会影响CgA的水平。类癌综合征的患者肿瘤分泌5-HT，但不建议检测血清5-HT。24小时尿5-羟吲哚乙酸(5-HIAA)是5-HT的代谢产物，其检测类癌综合征的灵敏度为%，特异性为85%～90%。对于诊断空回肠NENs的灵敏度为70%～75%，特异性为%。
5病理学特征NENs应按病理组织学和增殖活性进行分级，根据核分裂象数和(或)Ki-67标记率两项指标可分为G1、G2和G3，具体内容参见pNENs部分。
6治疗6.1手术治疗(1)g-NENs：1型g-NENs，＜1cm多发肿瘤，经活检证实后可以随访观察。对＞1cm的g-NENs，应当行EUS，根据浸润深度和淋巴结转移情况决定内镜下切除还是外科手术切除。对于T2或切缘阳性的患者，应根据患者状态和意愿，选择局部切除或胃大部切除。
(2)d-NENs：对于≤1cm的d-NENs可行内镜下切除；＞1cm、存在淋巴结转移、T2以及内镜下切除后切缘阳性的肿瘤，均应外科手术切除。
(3)空回肠NENs：根治性切除+淋巴结清扫(包括肠系膜周围淋巴结)为首选的治疗方式；因小肠NENs有多发倾向，术中必须仔细探查全小肠。
(4)阑尾NENs：手术方式包括单纯阑尾切除以及右半结肠切除术。＜2cm的且局限于阑尾内的肿瘤，行单纯阑尾切除即可；对于极少数位于根部且未完整切除、侵犯系膜＞3mm的肿瘤，需考虑行右半结肠切除术。对于＞2cm的NENs，建议行右半结肠切除术。
(5)结直肠NENs：结肠NENs的根治性手术与结肠腺癌的手术切除范围及淋巴结清扫类似。
(6)类癌综合征及相关并发症：25%～50%的类癌综合征患者合并CHD，导致患者预后差，5年生存率仅55%。如果诊断CHD，应当在类癌综合征及肿瘤控制稳定时行瓣膜置换术，以延长患者生存时间。若患者存在肝转移，应当在处理肝转移灶前行瓣膜置换术。SSAs可以改善心脏储备功能，是治疗CHD必需的。类癌综合征应采用SSAs控制症状。对于难治或耐药等情况，可以选择增加SSAs的给药频率，以达到增加剂量的作用。
与pNENs一样，肝脏是GI-NENs最容易出现远处转移的部位。
6.2局部治疗局部治疗主要是针对肝转移灶的RFA、TACE等，可参照pNENs部分。6.3PRRTSRS阳性的GI-NENs(G1/G2)患者可考虑PRRT治疗。
6.4药物治疗目前可用于GI-NENs的药物包括SSA、干扰素、依维莫司和化疗等；对于不同分级的患者首选的治疗方案应该不同。其中，对于肿瘤负荷相对较大的G1和G2患者，可以考虑替莫唑胺联合卡培他滨的化疗。对于中肠及后肠NETs，只有在标准治疗均失败后才考虑化疗。NECG3患者一般首选EP/IP方案，参见pNENs部分。对于无症状的、肿瘤负荷较低同时疾病稳定的NETs患者，可考虑每3～6个月进行肿瘤标志物和影像学的密切随访，直至疾病明显进展。
7随访随访应包括生化指标(血浆CgA)、常规影像学检查(CT/MRI)以及内镜检查。对于R0/R1切除的NETs(G1/G2)，建议每3～6个月复查CT/MRI；对于NEC(G3)应每2～3个月进行复查。若18～24个月后肿瘤仍然表达生长抑素受体2α，建议随访时包括SRS或68Ga的PET-CT检查。
8结语在我国，临床医师已逐渐提高对于GEP-NENs的认识，从起步走向重视的阶段，但是各家中心的实践经验有限，有关文献多是零星的、小样本的病例报道，对于许多问题的认知缺乏充分的循征医学证据加以证实支持。我们在参考国际指南的基础上形成了本共识的新版，主要是希望提醒临床医师在工作中，特别注意GEP-NENs以及与其他疾病的鉴别，规范诊疗行为和提高研究水平；而对于每例具体的患者，应当综合多方面的情况，全面衡量，实施个体化的诊疗。本共识亦将根据有关研究的不断进展，定期加以更新和完善。
[本资料由朱明恕主任医师根据《中国胃肠胰神经内分泌肿瘤专家共识(年版)》编写]
（本共识刊登于《临床肿瘤学杂志》年第10期。如欲全面详尽了解，请看全文）
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