2014胰腺神经内分泌肿瘤指南

近日，中华医学会外科学分会胰腺外科学组发布了年《胰腺神经内分泌肿瘤医治指南》(以下简称“指南”)，指南由楼文晖教授与吴文铭教授执笔，由中华医学会外科学分会胰腺外科学组进行审定，并发表在近期的《中国实用外科杂志》中。指南对胰腺神经内分泌肿瘤分期和分级、术前诊断、手术医治、切除的术前评估和准备、晚期pNENs的综合医治和术后随访和辅助医治都进行了详实的探讨。

胰腺神经内分泌肿瘤(pancreaticneuroendocrineneoplasms,pNENs)原称为胰岛细胞瘤，约占原发性胰腺肿瘤的3%。根据激素的分泌状态和患者的临床表现，分为功能性和无功能性胰腺神经内分泌肿瘤。无功能性pNENs约占pNENs的75%~85%，功能性pNENs约占20%。常见的功能性pNENs包括胰岛素瘤和胃泌素瘤，胰岛素瘤一般位于胰腺，而胃泌素瘤多见于十二指肠或胰腺;其余的功能性pNENs均少见，统称为罕见功能性胰腺神经内分泌肿瘤(rarefunctionalpancreaticneuroendocriumors，RFTs)，包括生长抑素瘤、胰高糖素瘤、生长激素瘤等。

大部分pNENs是散发和无功能性的，多因肿瘤局部压迫症状或体检时发现，部份因肝脏及其他部位的转移，进一步检查发现原发pNENs病灶。功能性pNENs常表现为激素相干的症状，如低血糖、多发性消化性溃疡、腹泻等，临床上通常较早发现。少部份pNENs是遗传性神经内分泌肿瘤综合征的表现之一，如多发性神经内分泌肿瘤Ⅰ型(MEN-Ⅰ)和VonHippel-Lindau综合征，这类患者一般较年轻，家族中或本人也有其他神经内分泌肿瘤的病史。

由于胰腺神经内分泌肿瘤患者临床表现多样，诊疗措施较复杂且周期较长，指南建议在多学科综合医治团队(multidisciplinaryteam，MDT)的模式下进行，由胰腺外科、内分泌科、影象诊断科、内镜、肿瘤内科、参与科、病理科和护理等专业人员共同参与，并贯穿患者诊治的全部进程。根据患者的基础健康状况、激素分泌相干临床症状和肿瘤分期、分级等信息，以循证医学为基础，个体化地运用多学科及多种医治手段，以取得最好的医治效果。

1pNENs的分期和分级

1.1pNENs的分级按组织分化程度和细胞增殖活性进行分级。增殖活性分级推荐采取每高倍镜下核分裂像数和(或)Ki-67阳性指数两项指标，分级标准见表1。

1.2pNENs的分期推荐采取AJCC于年发布的TNM分期(第7版)，见表2。

原发灶(T)

Tx原发灶没法评估

T0无原发灶证据

Tis原位肿瘤

T1肿瘤位于胰腺内，最大径50px

T2肿瘤位于胰腺内，最大径50px

T3肿瘤超越胰腺，但未侵犯腹腔干或肠系膜上动脉

T4肿瘤侵犯腹腔干或肠系膜上动脉

区域淋巴结(N)

Nx淋巴结状态没法评估

N0无区域淋巴结转移

N1区域淋巴结转移

远处转移(M)

M0无远处转移

M1远处转移

2pNENs的术前诊断

胰腺神经内分泌肿瘤的术前诊断包括定性诊断和定位诊断。定性诊断即明确病变的性质，穿刺活检是经常使用的手段，但对可切除胰腺肿瘤，不要求术前一定获得病理学证据。胰腺神经内分泌肿瘤经常使用的血清学指标有嗜铬粒蛋白A(CgA和神经特异性烯酸化酶(NSE)，异常升高提示有神经内分泌肿瘤的可能。对功能性胰腺神经内分泌肿瘤，根据激素分泌的相干症状和血清激素的水平，可判断肿瘤的功能状态，并指点对激素相干症状的对症医治。影象学检查如增强CT和MRI对胰腺神经内分泌肿瘤有重要的诊断价值，多表现为动脉相初期强化的富血供病灶。对胰腺神经内分泌肿瘤的手术医治，定位诊断是关键步骤，定位诊断除明确原发肿瘤的部位，同时评估肿瘤周围淋巴结的状态及是不是有远处转移。定位检查经常使用的手段有：(1)胰腺增强CT和(或)MRI；(2)内镜超声检查；(3)生长抑素受体显像和68Ga-PET-CT；(4)经皮经肝穿刺脾静脉分段取血；(5)动脉造影；(6)术中超声。

3pNENs的手术医治

手术是pNENs的主要医治手段，也是目前唯一可能治愈pNENs的方法，手术的目的是争取R0切除。

3.1局部可切除pNEN的手术医治(1)胰岛素瘤和直径≤2cm的无功能性pNENs，可斟酌行肿瘤摘除术或局部切除术。直径2cm或有恶性偏向的pNENs，不管是不是有功能，均建议行手术切除，必要时可包括相邻器官并打扫区域淋巴结[2]。胰头部的pNENs建议行胰十二指肠切除术，亦可根据病灶大小、局部浸润范围等行保存器官的各种胰头切除术;胰体尾部的pNENs应行远端胰腺切除术，可保存或联合脾切除;位于胰体的肿瘤可行节段性胰腺切除术。(2)对于可切除的局部复发病灶、孤立的远处转移灶，或初始不可切除的pNENs，经综合医治后转化为可切除的病灶时，如果病人一般状态允许，应斟酌行手术切除。(3)偶然发现的直径≤2cm的无功能pNENs，是不是均需手术切除尚有争议，应根据肿瘤的位置、手术创伤的程度、病人年龄、身体状态和病人从手术中的获益，衡量利弊做出选择。

3.2局部进展期和转移性pNENs的手术医治局部不可切除pNENs的影象学评估和标准参照中华医学会外科学分会胰腺外科学组制定的《胰腺癌诊治指南()》。目前认为，减瘤术或迁就性原发灶切除不能延长病人的生存，但在以下情况下可斟酌：(1)局部晚期或转移性G1/G2级无功能pNENs病人，为预防或医治出血、急性胰腺炎、黄疸、消化道阻塞等严重危及生命和生活质量的并发症，可行迁就性原发灶切除术。(2)功能性pNENs的减瘤术。对功能性pNENs病人，减瘤手术(切除90%的病灶，含转移灶)有助于控制激素的分泌，减缓激素过量分泌的相干症状。减瘤术时应尽量保存正常的组织和脏器。(3)无功能性肿瘤的减瘤术。对无功能转移性pNENs，如仅存在不可切除的肝转移灶，原发灶切除可能有利于对肝转移灶的处理，可斟酌行原发灶切除。

3.3家族性神经内分泌肿瘤综合征病人胰腺病灶的处理对合并MEN-Ⅰ和VonHippel-Lindau综合征的病人，因其胰腺内常存在多个病灶，术前需仔细判断手术时机和手术方式。术中需结合超声检查，尽量发现所有病灶。推荐实施远端胰腺切除+胰头部的病灶剜除术，以尽可能保存一部分胰腺功能。

3.4胆囊切除术进展期pNENs病人手术后，若需要长时间接受长效生长抑素医治，建议在手术时同时切除胆囊，以减少患胆汁淤积和胆囊炎的风险，尤其是原来已合并胆囊结石的病人。

4pNENs切除的术前评估和准备

4.1术前评估需排除遗传性综合征如MEN-Ⅰ、VonHippel-Lindau综合征，这些遗传病需要特殊的术前准备、医治和随访策略。术前应仔细评估原发灶，如肿瘤局部侵犯的范围、与周围脏器的关系、淋巴结转移情况、是不是存在远处转移和激素的分泌状态。重要的是评估病人接受手术的风险获益比，制定个体化的手术计划。根据神经内分泌肿瘤的自然病程及生长相对缓慢的生物学行动，如手术的风险超过获益，应放弃手术切除。术前应检查血清CgA和NSE，血清CgA水平的变化可反应肿瘤的转移、复发，对预后也重要的预测价值；NSE对G3级肿瘤的随访有重要价值。

4.2术前准备pNENs手术除常规的术前准备外，尚有不同于其他胰腺手术之处：对功能性pNENs病人，术前应检测血清激素水平，并控制激素过量分泌引发的症状;如采取葡萄糖滴注控制胰岛素瘤的低血糖;质子泵抑制剂控制胃泌素瘤的腹泻和溃疡出血;生长抑素控制血管活性肠肽瘤(VIP瘤)的腹泻和水电解质失衡;胰高糖素瘤病人容易构成血栓，可采用小份子质量肝素抗凝。合并类癌综合征的病人在麻醉前需静脉输注短效生长抑素，避免出现类癌危象。

5晚期pNENs的综合医治

5.1pNENs肝转移的医治(1)肝脏是pNENs最容易出现远处转移的部位，如果手术能切除绝大部分(90%的病灶)转移灶，可斟酌行原发灶和肝转移灶同期或分期切除[3]。如肿瘤位于胰头部，建议先行肝转移灶切除，然后二次手术切除胰十二指肠。拟行肝转移灶切除时，应满足以下条件：①分化好的G1/G2肿瘤;②无远处淋巴结转移和肝外转移、无弥漫性腹膜转移;③无右心功能不全。肝转移灶切除的病人5年存活率为47%~76%，高于未切除者的30%-40%，但切除后的复发率可达76%，且多数于2年内复发。

(2)射频消融、动脉栓塞化疗、选择性内放射医治等局部医治手段可用于控制肝转移灶，有效减轻肿瘤负荷，减少激素分泌，从而改良病人的生活质量。目前还没有前瞻性临床研究证明针对肝脏的局部医治可改良病人的预后，但在临床实践中，这些局部医治通常会与全身医治联合运用。(3)肝移植：肝移植是医治pNENs肝转移的手段之一，但须严_格掌握手术指征。行肝移植的指征是pNENs伴不可切除的肝脏多发转移灶，无肝外转移和区域淋巴结转移；原发灶可完全切除，活检肿瘤Ki-%(Ki%预后更好)；存在没法用药物控制的、影响病人生活质量的症状;无肝移植忌讳证。

5.2转移性pNENs的药物医治

5.2.1生长抑素类药物生长抑素类药物医治pNENs的客观有效率10%，但疾病控制率可达50%-60%。大量回顾性研究和随机的前瞻性研究表明[4]，生长抑素类药物可用于进展缓慢的pNENs(G1/G2)和生长抑素受体阳性的pNEC(G3)的医治，且副反应较小。

5.2.2份子靶向药物前瞻性临床研究研究表明，舒尼替尼和依维莫司对晚期和转移性pNENs具有较好的疗效及耐受性。舒尼替尼是多靶点酪氨酸激酶抑制剂[5]；依维莫司是口服的mTOR抑制剂，2药都可显著延长pNENs的无肿瘤进展生存期。

5.2.3化疗链脲霉素联合5氟脲嘧啶(5-FU)和(或)表阿霉素医治G1/G2pNENs的证据最为充分，客观有效率为35%-40%。近期的小样本、回顾性研究提示，替莫唑胺单药或联合卡培他滨对转移性pNENs也有一定疗效。5-FU或卡培他滨联合奥沙利铂或伊立替康等方案也可以作为pNENs二线医治的选择。

6术后随访和辅助医治

6.1术后随访所有的pNENs均为潜伏恶性，所以应当进行长时间随访。行根治性切除术后的pNENs病人，建议每一个月随访1次，随访10年，若出现症状随时复查。对未行手术切除的低危病人，第1年应每3个月随访1次，以后每半年随访1次，最少3年，以后每一年1次。有远处转移的pNENs病人，应每一个月随访1次，接受医治的病人随访时间应当相应缩短。胰腺神经内分泌癌病人依照导管腺癌的随访要求进行随访。随访内容最少应包括血清CgA和NSE、影象学检查如CT或MRI，对表达生长抑素受体2a的pNENs也可联合生长抑素显像进行随访。

6.2辅助医治R0/R1切除术后，目前还没有高质量的循征医学证据支持长效生长抑素、化疗或份子靶向药物等辅助医治能使pNENs病人获益，故不推荐对行根治术后的G1/G2病人常规给予辅助性药物医治;对有肿瘤复发高危因素的病人，如淋巴结转移、血管内癌栓，切缘阳性，可斟酌展开辅助医治的临床研究。对根治术后病理检查报告为G3病人，可依照导管腺癌的医治原则给予全身辅助医治和(或)局部医治。

6.3对初始合并转移的pNENs，如转移灶和原发灶均取得R0切除，因复发率高，建议给予辅助医治预防复发。但采取何种医治方法或药物，目前没有成熟的方案，建议展开前瞻性临床研究。

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