从肝胆肿瘤分子诊断临床应用专家共识和



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肝胆癌

　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　

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肝胆癌是高度致死性的癌症，包括一系列在肝中发生的浸润性癌（肝细胞癌；HCC），胆囊和胆管癌（肝内和肝外胆管癌）。胆囊癌和胆管癌统称为胆道癌。

　　　　　　　　　　　　　　　　　　

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同时，肝胆癌亦可分为原发性和继发性两大类。原发性肝癌的病理类型主要是肝细胞癌（hepatocellularcarcinoma，HCC），占85%~90%；还有少数为肝内胆管癌（intrahepaticcholangiocarcinoma，ICC）和HCC-ICC混合型等。通常我们说的肝癌，指的就是肝细胞癌。

　　　　　　　　　　　　　　　　　　

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原发性肝癌在我国尤其高发，是第4位的常见恶性肿瘤和第2位的肿瘤致死病因。我国人口仅占全球的18.4%，可是肝癌年新发病例达到46.6万人，死亡42.2万人，分别达到全球的55.4%和53.9%。

　　　　　　　　　　　　　　　　　　

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总体上讲，肝癌的预后很差，发病率与死亡率之比达到1：0.9；在北美地区5年生存率为15%~19%，而在我国仅为12.1%；严重地威胁到了我国人民的生命健康。肝癌的治疗主要方式有：手术治疗，介入治疗，靶向治疗，免疫治疗，化疗，放疗等。

　　　　　　　　　　　　　　　　　　

肝癌的靶向药物均为抗血管生成药物，属多靶点药，并无明确的疗效靶点，如指南一线推荐的靶向药物（索拉非尼，仑伐替尼）和二线推荐的靶向药物（瑞戈非尼，卡博替尼）。因此，CSCO在临床实践中不推荐肝癌患者在靶向治疗或二线免疫治疗前进行常规性基因筛查检测。

CSCO指南推荐的晚期HCC系统治疗参考方案

这是否意味着肝癌患者不需要做基因检测呢？

答案显然是否定的。

目前FDA批准了三款泛癌种药物：拉罗替尼(NTRK融合)，恩曲替尼(NTRK融合)以及帕博利珠单抗(MSI-H/dMMR)。不管什么癌种，只要有NTRK融合或MSI-H/dMMR变异就可以使用以上的靶向/免疫药物进行治疗。

NTRK—拉罗替尼治疗NTRK融合患者，ORR为81%

NTRK—恩曲替尼治疗NTRK融合患者，ORR57%，DCR67%

MSI-帕博利珠单抗在不同的实体瘤中表现出了良好的抗肿瘤活性

年4月17日，美国FDA加速批准了Incyte公司Pemazyre（Pemigatinib），用于治疗既往接受过治疗的携带FGFR2融合/重排的局部晚期或转移性胆管癌患者，Pemazyre是目前第一个也是唯一一个获批用于治疗胆管癌的靶向药。

FGFR2融合/重排患者二线接受Pemigatinib治疗的客观缓解率可达35.5%，疾病控制率为82%，中位PFS和中位OS分别为6.9月和21.1月

年ESMO报道IDH抑制剂Tibsovo（Ivosidenib，艾伏尼布)在胆管癌IDH1突变患者的二、三线治疗中，显著改善晚期IDH1突变的CCA患者的PFS，P0.，OS也有获益，显著降低化疗后进展的胆管癌患者的疾病进展或死亡风险。

IDH1突变—Ivosidenib治疗胆管癌患者，DCR为53%

HRR基因包含将近20个基因，像：BRCA1/2,PALB2,ATM,ATR等，HRR基因发生变异时，就会导致同源重组修复缺陷。HRD在肝细胞癌和胆管癌中的发生频率分别为28.7%和20.8%。

医院肝脏外科对名中国原发性肝癌患者进行NGS测序，结果发现，92例（25.8%）患者至少有1个DDR基因突变，其中15例为胚系突变。且发现高频DDR基因为ATM(5%)、BRCA1/2(4.8%)。8例BRCA突变患者接受奥拉帕尼（Olaparib）治疗，其中，3例BRCA2基因胚系截断突变患者获得PR。

HRD-使用PARP抑制剂治疗BRCA1/2突变的肝内胆管细胞癌和肝细胞癌，治疗效果显著

■NCCN指南推荐

我们再来看看专家推荐意见如何说：

■推荐意见1：

整体来说，对于肝胆肿瘤，无论靶向治疗（索拉非尼、仑伐替尼、瑞戈非尼等）还是免疫治疗（PD-1单抗、PD-L1单抗、CTLA-4单抗等），均无明确的标志物能够预测患者疗效和预后。临床实践中，不推荐在靶向治疗或/和免疫治疗前常规行基因筛查检测。

■推荐意见2：

HCC靶向治疗（索拉非尼、仑伐替尼、瑞戈非尼等）前，不推荐常规进行基因筛查预测疗效，但可结合临床实际情况或临床试验，对患者进行RAS、MET、HRD、VEGFA等基因检测，为HCC耐药后治疗以及联合治疗提供参考依据。

■推荐意见3：

临床中可结合实际情况或临床试验，尝试对CCA/胆囊癌患者进行FGFR、ERBB2、BRAF、IDH、HRD、PI3K/mTOR、FGF19等基因检测，探索患者个体化靶向治疗的新方案。

■推荐意见4：

肝胆肿瘤免疫治疗前（PD-1单抗、PD-L1单抗、CTLA-4单抗）不建议通过常规基因筛查选择免疫治疗优选人群。但可结合临床实际情况或者临床试验，对患者进行组织学或血清学PD-L1、TMB、MSI等检测，探索免疫治疗有效的分子诊断标志物。

■推荐意见5：

所有标志物的检测，仅为肝胆肿瘤靶向和/或免疫治疗提供临床参考。由于肝胆肿瘤基因异质性、个体差异性、免疫微环境等多种影响因素存在，即使是由具有分子生物学背景、临床经验丰富的资深医师指导治疗，亦无法保证所有患者的临床获益。迫切需要开展多中心、大规模临床试验，以明确肝胆肿瘤靶向和/或免疫治疗过程中的有效分子标志物。

毫无疑问的是，为获得最佳治疗方案，肝胆肿瘤患者也必须进行基因检测。

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参考资料：

[1]CSCO原发性肝癌诊疗指南（）

[2]肝胆肿瘤分子诊断临床应用专家共识（）

[3]（.V5）NCCN临床指南：肝胆肿瘤

END

上海桐树生物科技有限公司（常州桐树生物科技有限公司）是一家专注于肿瘤精准医疗领域的高新技术企业。总部位于上海宝山科技创新园，已分别在常州和广州设立有GMP标准的生产中心和国际标准的医学临检中心。

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