靶向GPCR的多肽药物进展



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蛋白偶联受体（Gprotein-coupledreceptors,GPCRs）介导着机体内一系列信号过程，临床使用的药物中有三分之一的药物都是靶向这一受体，尽管多数都是小分子药物，但考虑到许多GPCR的天然内源性配体都是多肽（50个氨基酸以下），因此多肽类型的药物也可以作为GCPR通路异常疾病的治疗方向。

GPCRs可依据它们的结构相似性将其分为不同家族，其中最大的家族是A类(Rhodopsinlike，视紫红质样受体家族)，其次是B类（Secretin，分泌素受体家族），另外还有C类、卷曲类（Frizzled）和粘附类（Adhesion）。当前已发现的内源性多肽配体基本都是靶向A和B类GPCR，其中A类中已知64种GPCR可结合内源性多肽，在B类中的20种GPCR上发现了15种内源性多肽。这些内源性的多肽主要通过旁分泌或自分泌方式作用于细胞膜表面的GPCR发挥细胞间信使的功能，具有选择性高、亲和力高以及效力好等特点。基于这些优势，受胰岛素天然多肽的成功药用激励，研究人员开始了多肽药物的研发之路。但是，这些天然多肽存在半衰期短、会被快速降解和口服生物利用度低等缺点，因此，想要得到有效的多肽药，还需要进一步对天然内源多肽改造。

靶向GPCR的多肽类药物研发进展汇总

多肽药物是一种结构空间介于抗体和小分子之间的中型分子。FDA对多肽药物的定义是最多含有40个氨基酸残基（少数特例）的多肽，其中氨基酸包括但不限于基因编码的20种氨基酸。为了克服半衰期短的困难，研究人员发展了环化（Cyclization）、钉合（Stapling）、糖基化（Glycosylation）等多种新策略有效提高了多肽药物的药代动力学和口服生物利用度。此外，能够选择性激活GPCR下游信号通路的偏好肽（Biasedpeptide）也在多肽药物市场崭露头角（见“GPCR系统偏置信号的靶向作用机理”），其可在获得最佳的治疗效果同时能减少副作用或受体内化。随着晶体学技术的发展，当前已有超过27种多肽或蛋白结合的GPCR蛋白结构被报道，共计有65个配体-受体复合物，其中22个配体为多肽，其构效关系（Structure–activityrelationship,SAR）和信号偏好构象的理解不断加深，推动了小分子药物中使用较多的基于结构药物设计策略在多肽药物合理设计的广泛应用。一、已获批准使用的多肽药物合成的内源多肽类似物

GPCR家族

商品名及过审时间

适应症

血浆半衰期(min,iv）

靶标受体

A类

血管紧张素

AngiotensinII(Giapreza;LJPC);

感染性休克

1

血管紧张素AT1受体

血管紧张素AT2受体

黑皮质素

Cosyntropin

(Tetracosactide);

诊断、肾上腺机能不全

15

黑皮质素MC2受体

促甲状腺激素释放激素

TRH(Thyroliberin;Protirelin);

检测垂体前叶对甲状腺疾病的反应(如继发性甲状腺功能减退或肢端肥大症)

5.3

促甲状腺激素释放激素TRH1受体

促甲状腺激素释放激素TRH2受体

催产素

Oxytocin(Otx;Pitocin;Syntocinon);

引产

1–6

催产素受体

抗利尿激素V1A受体

抗利尿激素V1B受体

抗利尿激素V2受体

抗利尿激素

Vasopressin(ADH;antidiuretichormone;argininevasopressin;Argipressin);

引产

10–20

催产素受体

抗利尿激素V1A受体

抗利尿激素V1B受体

抗利尿激素V2受体

B类

降钙素

Calcitonin(Thyrocalcitonin;LS-);

佩吉特病（畸形性骨炎）

10-38

胰淀粉样蛋白AMY1受体

胰淀粉样蛋白AMY2受体

胰淀粉样蛋白AMY3受体

降钙素受体

胰高血糖素

Glucagon;

严重低血糖

8–18

胰高血糖素样肽-1受体

胰高血糖素受体

Secretin;

诊断

45

促胰液素受体

甲状旁腺激素

PTH(Natpara;ALX1–11;rhPTH(1–84));

低钙血症,甲状旁腺缺乏

90

甲状旁腺素1型受体PTH1

甲状旁腺素2型受体PTH2

Teriparatide;

绝经后骨质疏松症

5

甲状旁腺素1型受体PTH1

甲状旁腺素2型受体PTH2

当前，被批准临床使用的多肽药物主要分两类：合成的内源多肽类似物和进一步修饰产生的多肽。内源多肽类似物是指通过化学方法或者重组技术合成的多肽，拥有与内源多肽一样的序列。内源多肽类似物药物通常具有高亲和力和高效力，但由于强极性使得它们的分布体积低，经静脉注射后的血浆半衰期值往往很低，因而主要分布在组织液而很少进入组织；而且这类药物与血浆蛋白的结合能力弱，很容易被肾脏消去或者被蛋白酶降解。尽管血浆半衰期短这一特点在多数情况下不是人们想要的性状，但在一些特殊情况下也是有好处的，比如说合成的血管紧张素类似物就是利用了其半衰期短这一特点，在感染性中风患者中保证提高其血压又不会有高血压的风险。

修饰多肽药物

GPCR家族

商品名及过审时间

适应症

血浆半衰期（hour，iv）

靶标受体

A类

血管舒缓激肽

Icatibanta(D-Arg[Hyp3,Thi5,DTic7,Oic8]BK;HOE;Firazyr);

遗传性血管性水肿

1–2,1.4b

舒缓肽B2受体

缩胆囊素

Pentagastrin(ICI-23;AY-;Peptavlon);

诊断用辅助药

0.16,0.6b

缩胆囊素cck2受体

促性腺激素释放激素

Buserelin(HOE;HOEA;ICI;Suprefact;Receptal;Etilamide;Metrelef);

子宫内膜异位症，促排卵前垂体脱敏，晚期前列腺癌

0.08–1.3,1.33b

促性腺激素释放激素GNRH1受体

Cetrorelixa(SB-;Cetrotide);

控制卵巢刺激

5-62.8b

GNRH1受体

Ganirelixa(Antagon;Orgalutran;Fyremadel;RS);

控制卵巢刺激

14.5,13–16b

GNRH1受体

Degarelixdepotta(FE86;Firmagon);

晚期前列腺癌

-,b

GNRH1受体

Gonadorelin(Abbott;AY-;Hoe-;RU-);

闭经,性腺机能减退

0.16–0.67

GNRH1受体

Goserelin(DecapeptideI;ICI;Zoladex);

乳腺癌，前列腺癌

4.9

GNRH1受体

Histrelin(SupprelinLA;Vantas;ORF;RWJ);

晚期前列腺癌

4b

GNRH1受体

Leuprolide(Leuprorelin;Lupron;Viadu;ABBOTT-;TAP-;Eligard;Carcinil;Prostap;Lutrate);

晚期前列腺癌

3

GNRH1受体

Nafarelin(Synarel);

子宫内膜异位,性早熟

3

GNRH1受体

Triptorelin(Triptodur;Trelstar;Pamorelin;CL-;Decapeptyl;Diphereline;Gonapeptyl;Variopeptyl);

前列腺癌，子宫内膜异位症，性早熟

3phases:0.1,0.75,3

GNRH1受体

Abarelixa(PPI;R;Plenaxis)；

前列腺癌

±77

GNRH1受体

黑皮质素

Afamelanotide(Scenesse);

红细胞生成性原卟啉症

0.8–1.7

黑皮质素受体MC1

MC3

MC4

MC5

Bremelanotide(PT-;Rekynda);

性唤起障碍

2

MC1

MC3

MC4

MC5

阿片样物质

Difelikefalin(CR-);

腹部手术后疼痛

2

κ型阿片受体

松弛肽

Serelaxin(Reasanz;RLX-;re


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