气管腺样囊性癌诊治进展

背景

原发性气管肿瘤很罕见，在所有恶性肿瘤中所占比例约为0.5%-1%，年发病率为0.1/10万。尽管大多数气管肿瘤为恶性肿瘤，但死亡率却远低于其他肺癌。鳞状细胞癌（SCC）是原发性气管肿瘤最常见的类型，约占气管肿瘤的50%-66%，随后是腺样囊性癌（ACC），所占比例为10%-15%。

腺样囊性癌（adenoidcysticcarcinomaACC）由Billroth(年)描述。自年由Foote和Frazell命名以来沿用至今，又称“圆柱型腺瘤，属涎腺恶性肿瘤。其恶心程度低，患者预后好。然而，原发性气管腺样囊性癌的症状易于哮喘、慢性阻塞性肺疾病（COPD）和肺炎相混淆。因此，很多患者的确诊时间与首次出现症状时间间隔了至少6个月，平均18个月，早期诊断困难，很大一部分患者确诊时以属疾病晚期。

起源

肺涎腺肿瘤起源于气管、支气管壁的腺体，其组织结构及生物学行为与涎腺肿瘤相似，故称为肺的涎腺型肿瘤。良性者称为肺涎腺型腺瘤，最多见的是黏液性腺瘤及混合瘤(现多称为多形性腺瘤)，其他包括浆液性腺瘤、混合性腺瘤和嗜酸性细胞腺瘤等，但均极罕见。恶性者称为肺涎腺恶性肿瘤，以腺样囊性癌和黏液表皮样癌较为常见。

流行病学

本病男女发病率相似。发病年龄范围较宽，大多集中在青中年，黏液表皮样癌亦可发生于儿童。肿瘤好发于气管上段，多见于气管后侧壁软骨及其连接部位。该肿瘤生长缓慢，易于浸润周围组织，并沿气管粘膜下生长蔓延，也可呈结节状隆起于管腔或呈息肉样向管腔内突出，肿瘤可阻塞气管腔。有时管腔内的肿瘤较小，而管腔外的肿瘤较大，与周围组织边界不清楚。

症状及体征

主要表现为喘鸣和吸气性呼吸困难等上呼吸道阻塞的症状。当肿瘤向管腔内缓慢生长，由于气管的可通气量明显大于机体的一般实际需要量，故早期气管内小的肿瘤不会引起任何呼吸道阻塞癌状，仅偶有胸闷、刺激性咳嗽、咳痰或咯血丝痰，症状不典型。

直到肿瘤长大到足以阻塞50%的气管直径时才可会出现症状。与气道直径绝对减少相比，气道直径相对减少在症状的发生中更为重要。气管直径8mm会引起劳力性呼吸困难，若气管直径5mm，则静息时也会出现呼吸困难。

中晚期时则为进行性加重的呼吸困难、憋喘，明显可听见喘鸣音，部分见吸气三凹征，稍多分泌物就会有窒息危险，体力活动、体位改变、气管内分泌物均可使症状加重。

低于25%的患者在病程早期出现咯血，多为刺激性咳嗽和痰中带血丝，一般咯血量不多，有时会自行停止。因此大多数患者易被误诊为一般支气管疾病。当肿瘤侵犯邻近器官时如喉返神经出现声嘶，食道受压出现吞咽困难等。其它如进行性消瘦，恶液质等全身非特异性表现。

影像学表现

由于气管腺样囊性癌（TACC）生长方式不同，其影像学表现也不同。赖清等根据其影象学表现将其分为如下4种亚型：①腔内广基型：肿瘤突入管腔呈结节状软组织肿块影，密度均匀，边缘光整，宽基底：②管壁浸润型：肿瘤沿管壁长轴浸润生长，管壁不同程度的增厚与管腔不同程度的狭窄；③腔内外生长型：管壁内外均有结节状肿块影，边缘不整或略有分叶：④隆突肿块型：气管隆突呈马鞍型增宽隆起，肿块表面轻度分叶，两侧主支气管近段狭窄。

普通胸片对TACC的诊断价值有限，可检出18-28%的气管肿瘤。早期CT检查和三维成像可避免漏诊。CT扫描是早期发现本病的首选检查手段，CT可以显示气管、支气管壁及病灶周围的浸润情况，对进一步治疗方式有很大帮助。螺旋CT，气管、支气管树三维重建可使气道狭窄的长度、病变段的上、下界、纵隔肿块对气管、支气管树的纵向压迫等变的更为直观，有助于术前对病灶进行精确定位和明确手术术式的选择。但是，传统的CT检查会低估气管壁受累情况。Shadmehr等研究发现，9%的CT检查发现的、被认为是可切除的肿瘤，实际上在术中发现是无法切除的。

最新的CT技术是采用三维重建和可使支气管镜影像来识别腔内和腔外病变，有蒂和基底广的病变，以及病变浸润软骨环的范围和程度。三维重建技术是纤维支气管镜检查以外的，对治疗后复发进行筛查的有效方法。Han等发现，解剖可视连续断层摄影（OpticalCoherenceTomography）来判断肺部干预/手术能否用于该患者治疗。新型雾化对比剂能够区分良性和恶性粘膜病变。

MRI在气管肿瘤中的应用有限，但在某些情况下可更好地评估组织和血管的受累情况。PET在气管肿瘤评估中的应用同样受限。但是，PET能够发现远处转移，能够避免不必要的手术治疗。Park等发现，与ACC相比，SCC的氟-18氟脱氧葡萄糖（FDG）的摄取量较高。

支气管镜下表现

有些病例镜下表现气管黏膜红色或暗红色的桑椹或菜花样增生性改变，部分病灶表面的黏膜下可见扩张的血管，组织松脆，触之易出血。部分病例支气管黏膜增厚，有时表面黏膜无改变。也可在支气管黏膜下沿长轴或管周生长、形成弥漫浸润的斑块。肿瘤大小范围1～4cm，平均大小2cm。特征性表现为肿瘤边界不清，其扩展范围远大于肉眼所见。如侵及周围组织，可见气管壁呈外压性狭窄。由于该肿瘤可沿粘膜下浸润行生长，所以术前纤维制气管镜下多点活检，有助于术前判断肿瘤的真实浸润范围，从而制定手术方案。

支气管内镜超声（EBUS）可提高支气管镜评估恶性肿瘤气道壁受累程度的敏感性。采用EBUS技术可轻松识别侵犯气管壁的气管旁肿瘤，可以此决定患者是否需要手术治疗。当气管肿瘤侵犯包括食管在内的相邻的纵隔器官时，食管内镜超声科进一步识别受累程度。

病理表现

大体表现为实性，无囊腔，边界不清的肿块。显微镜下可见腺样囊性癌由上皮细胞和肌上皮细胞构成，呈三种生长方式（筛状、管状和实性），可有网格样结构和丰富的间质黏液，两种细胞类型（导管上皮细胞和肌上皮细胞）；易侵犯周围神经；肿瘤生长缓慢，但可侵犯脊柱等。

腺样囊性癌诊断时应注意与其他伴有导管细胞型结构的肿瘤鉴别，包括多形性腺瘤、基底细胞腺瘤、上皮—肌上皮癌和基底细胞腺癌等。与腺瘤的鉴别在于后者肿瘤的边界清楚、筛状结构少见，尤其是多形性腺瘤中存在的软骨样基质和肌上皮细胞“融入”的特征。

此外，腺样囊性癌明显的间质玻璃样变常导致肿瘤成分的难以辨认。对实体型腺样囊性癌的诊断应注意肿瘤的实性区无诊断价值，应寻找具有诊断价值的筛状或导管结构。实体型与基底样鳞状细胞癌的鉴别在于后者肿瘤可以见到与正常黏膜上皮的连续，细胞核淡染，核分裂象多见，伴有鳞状上皮成分和罕见导管结构。诊断腺样囊性癌的首要条件上肿瘤具有浸润性。腺样囊性癌根据组织学类型分级。具有实性结构的肿瘤意味着更具侵袭性、早期及多次复发、转移，以及肿瘤体积大也与患者的预后不良相关。

本病预后较好，淋巴转移率低，淋巴结转移对患者预后影响不大。血行转移晚，最常见转移部位为肺、胸膜和肝脏，而骨、肾和脾少见。术后5年生存率为65%～79%，10年生存率为53%～57%。局部复发是气管腺样囊性癌的主要致因。支气管镜下介入治疗可作为姑息性治疗手段，可有效切除肿瘤，维持气道通畅，延长患者生存时间，改善生存质量。

诊断

由于本病早期症状隐匿，肿瘤起源于粘膜下，出现各种症状无特征。给早期诊断带来不少困难。常被误诊为慢支和支气管哮喘。为了避免误诊，凡对有上呼吸道阻塞症状，咽部检查未发现病变，胸片正常，要警惕有气管肿瘤的可能。并及时气管影像学和支气管镜检查。支气管镜对于原发性气管肿瘤诊断非常关键。支气管镜下以观察到肿瘤形态、大小及管腔受侵情况，并可以活检，确诊还需病理分型。但是当肿瘤巨大时(占据管腔的1/2以上)，活检可能引起出血和室息等并发症，此时最好能在手术室硬质气管镜下，与介入治疗同时进行。

TACC在排除头颈部涎腺腺样囊性癌累及的情况下，应与(1)多形性腺瘤，(2)上皮-肌上皮癌，(3)多形性低度恶性腺癌，(4)小细胞肺癌，(5)黏液表皮样癌，(6)基底细胞腺瘤，(7)气管腺癌等相鉴别。病理诊断是金标准。

手术治疗

ACC为少见的低度恶性肿瘤，目前认为手术切除是首选的治疗手段。根据病变范围和周围受浸的情况，可采用不同的手术及修复手段。手术以局部根治性治疗为原则，尽可能多地切除肿瘤区组织。TACC的突出特征是隐匿性侵犯周围的胶原纤维或血管神经束，沿此向围围延伸，呈浸润性扩散，边界难定。依靠目前检查手段仍难准确判断其浸润范围，故手术难以彻底切除病灶，术后局部复发较多，远期疗效差。

目前也有人采用包括气管隆突在内气管切除而取得较好的疗效。但一般学者认为，气管切除长度不宜超过6cm，一般认为，切除气管的安全长度为4cm，超过4cm须用各种气管松解术，6cm以上者气管重建困难。当肿瘤范围较大时，不应单纯为了根治而增加吻合口瘘的风险。而且，由于此肿瘤沿管壁浸润，显微镜下观察肿瘤总是超过可见或可触及的肿瘤界限，这种扩散在很多病例达lcm或更多。因此，即使是气管节段切除，仍有8%残端癌阳性。而气管可切长度有限，达到彻底切除比较困难。鉴于此，支气管镜介入治疗如激光、微波、高频电刀切割、支架置入等法作为姑息性治疗手段，可有效地切除肿瘤，维持气道的通畅，提高患者生存质量。

放疗

TACC对放疗亦有一定敏感性，可抑制肿瘤生长，降低复发率。放疗主要适应证为：①肿瘤不能切除的病例；②肿瘤边缘摘除不完全的病例；③全身状态不佳不能手术者。由于受放射剂量的限制，TACC不能反复进行协同或巩固手术疗效，因而支气管镜介入治疗越来越受重视。放疗为非手术治疗患者的一线治疗方法，可用于减轻疾病晚期所带来的痛苦。术前辅助性放疗并不能提高接受手术患者的生存率。腔内放疗为外部光放射治疗的附加治疗，有助于控制局部肿瘤的生长。

化疗

尚无前瞻性的随机对照研究来评估全身化疗作为主要治疗或辅助治疗的疗效。目前报道的头颈部腺样囊性癌化疗多用环磷酰胺（C）+阿霉素（A）+顺铂（P）（CAP）方案，仅可以改善相关临床症状或稳定进展的病情，并没有数据提高患者的生存时间。（所以对于ACC的化疗是目前亟待解决的问题）

腔内介入治疗

目前临床腔内介入方法很多，常用的方法有APC、冷冻、置入支架等。虽然没有大宗临床病例报道，但目前认为光动力治疗（PDT）在腺样囊性癌治疗上有前景，因为ACC的生长特点沿管壁浸润，显微镜下观察肿瘤总是超过可见或可触及的肿瘤界限，故术后易复发。PDT对组织破坏最小，而且在同一部位反复治疗而不累加毒副作用，它可作为放疗禁忌后的选择，也可作为术后辅助治疗，对于仅限于管腔的病变可单独使用PDT。

此外支气管镜下放射性粒子的植入越来越受到重视，比传统外照射比，治疗区的定位精确与肿瘤形状非常吻合；在粒子植入的范围之外，放射剂量迅速减少；与外照射相比，可给予靶区更高的剂量且不增加正常肺组织的损伤。对于手术后复发，病变累及气管过长均可考虑使用支气管镜下粒子植入。

从几组临床分型看，腔内广基型患者支气管镜下手术介入基本选择APC及二氧化碳消融即可达到临床缓解。而管腔浸润型，因病变弥漫且管腔狭窄明显，影响呼吸，多需要置入气管金属支架。腔内外生长型、隆突肿块型镜下治疗相对复杂，这类患者大部分为复发，治疗可先选择APC及二氧化碳冷冻消融解除气道梗阻，残端可结合PDT照射治疗或放射性粒子植入。如管腔呈外压性狭窄，可置入气管支架。总体来说腔内外型治疗困难，预后差。

其他治疗

其他备选的治疗方案包括气管移植或旨在采用可存活或其他材料的替代物来置换气管的方法，包括异物材料，组织工程学和自体组织，尚无足够证据证实这些方法能够常规临床应用。

结论

由于该病罕见，肿瘤生长缓慢，缺乏特异性症状，使得原发性气管恶性肿瘤的诊断成为了临床的一大难题。临床医师对相关知识的认识不足和意识的缺乏，使得患者被延迟确诊和错失了最佳的治疗时机。EBUS和可视支气管镜等诊断方法的应用极大地提高了诊断的准确性。新的手术和干预性肺部技术为治愈和减轻患者痛苦提供了更多的选择。现应开展更多的研究来明确辅助性治疗的具体作用和为原发性气管肿瘤诊治指南的制定提供证据。

编者：William

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