中国胃肠胰神经内分泌肿瘤病理学诊断共识

来源：中华病理学杂志

作者：中国胃肠胰神经内分泌肿瘤病理专家组

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神经内分泌肿瘤（neuroendocrineneoplasm）是一组起源于肽能神经元和神经内分泌细胞的异质性肿瘤，可发生于全身许多器官和组织，包括胃肠道、胰腺、胆管和肝、支气管和肺、肾上腺髓质、副神经节、甲状腺、甲状旁腺以及其他部位的神经内分泌细胞，其中胃肠胰神经内分泌肿瘤最常见，约占所有神经内分泌肿瘤的55%～70%。流行病学研究显示，肺和胃肠胰神经内分泌肿瘤的发病率为5.25/10万，比30年前增高约5倍[1]。发病率的增高固然与临床诊断手段的进步有关，但实际发病率也的确在增加。

　　长期以来，神经内分泌肿瘤在命名和分类上存在不少混乱，早期诊断的比例仍然偏低，转移性神经内分泌肿瘤的病死率一直居高不下。长效生长抑素类似物奥曲肽（octreotide）可缓解症状和预防肿瘤演变，mTOR抑制剂雷帕霉素（rapamycin）的衍生物依维莫司（everolimus）和蛋白酪氨酸激酶抑制剂舒尼替尼（sunitinib）已显示出较好的疗效[2，3]，其他的靶向药物亦在不断涌现，个体化治疗也提到议事日程。为了解决胃肠胰神经内分泌肿瘤命名和分类上的混乱，以确保患者得到最理想的治疗，需要有规范的诊断。欧洲神经内分泌肿瘤学会（EuropeanNeuroendocrineTumorSociety，ENETS）和北美神经内分泌肿瘤学会（TheNorthAmericanNeuroendocrineTumorSociety，NANETS）分别于年和年发布了胃肠胰神经内分泌肿瘤的诊断标准和病理报告要求[4，5]，年第4版WHO消化系统肿瘤分类也对神经内分泌肿瘤的命名和分类作了修订[6]。我国在胃肠胰神经内分泌肿瘤的病理诊断名称、分类和分级等方面也很不统一，为此于年11月27日在北京召开了第一届“中国神经内分泌肿瘤病理诊断共识专家研讨会”，到会的病理学家对胃肠胰神经内分泌肿瘤的病理诊断草案进行反复讨论和修改，达成了共识。

一、命名

年，Oberndorfer[7]指出在胃肠道有一种上皮性肿瘤的结构较单一，侵袭行为比普通癌低，认为是一种类似于癌的良性肿瘤，故命名为类癌（KarzinoideTumoren，carcinoidtumor），后来证明这种认识是错误的。Oberndorfer本人在年也修正了原来的观点，承认这类肿瘤为恶性，并可发生转移。随着研究的深入，发现在胃肠道的亲银细胞和嗜银细胞以及支气管的透明细胞具有内分泌功能，逐步形成了弥散性神经内分泌系统（DNES）的概念，并证实了类癌具有神经内分泌特性。进一步研究发现，DNES的细胞具有摄取胺前体和脱羟基（amineprecursoruptakeanddecarboxylation，APUD）功能，而将这些细胞称为APUD细胞，所形成的肿瘤称为APUD瘤。由于APUD概念仅仅反映了生物活性胺的代谢特点，并未揭示神经内分泌肿瘤可产生多肽激素的代谢本质，而且DNES并非都源自神经嵴外胚层，也可源自内胚层和中胚层的局部多能干细胞。有些源自胃肠道的肠嗜铬细胞的肿瘤，尤其在发生肝转移时，常常出现面部潮红、腹泻、腹痛、哮喘和右心内膜纤维化等症状和体征，称为类癌综合征。由于上述种种原因，“类癌”这一术语被病理学家和临床医师广泛使用至今。

　　胃肠胰神经内分泌肿瘤是一组异质性肿瘤。显示了从惰性的缓慢生长、低度恶性，直至高转移性等明显恶性的一系列生物学行为。简单的“类癌”的诊断，既不能反映肿瘤的起源和激素分化活性，也不能提示肿瘤的生物学行为。类癌综合征仅出现在产生5-羟色胺及其代谢产物的神经内分泌肿瘤中，发生率不足神经内分泌肿瘤的10%，且90%病例发生在肝转移后。因此，“类癌”作为病理诊断术语应当摒弃，应采用更为一般的描述性名称——神经内分泌肿瘤，然后依据肿瘤分化程度予以分级。

　　以往的命名中，“神经内分泌肿瘤”这一术语的英文名称为“neuroendocrinetumor（NET）”，WHO（）消化系统肿瘤分类则采用“neuroendocrineneoplasm（NEN）”泛指所有源自神经内分泌细胞的肿瘤，而将高分化神经内分泌肿瘤命名为neuroendocrinetumor，此处直译为神经内分泌瘤，与低分化神经内分泌肿瘤命名为neuroendocrinecarcinoma，即神经内分泌癌相对应。

二、分类

年WHO分类将所有神经内分泌肿瘤都命名为类癌[8]。年的WHO分类依据不同的生物学行为将神经内分泌肿瘤分成三个基本类型：高分化神经内分泌肿瘤（WEDT），高分化神经内分泌癌（WDEC）和低分化神经内分泌癌/小细胞癌（PDEC）[9]。该分类在分级系统中加入了分期相关的信息，并列出生物学行为不确定的类型，使这种临床病理分类体系变得复杂难懂，且继续广泛使用“类癌”这一术语，从而阻碍了这一分类系统被普遍接受。因此，ENETS提出了两个补充分类方法，即分级分类和特殊部位分期系统[10，11]，目的是将分期相关的信息与分级分类分开，而特殊部位神经内分泌肿瘤有其不同的分期系统。年消化系统肿瘤WHO分类采纳了这些观点。本共识一致推荐使用年WHO分类标准，将胃肠胰神经内分泌肿瘤分为[6]：

　　神经内分泌瘤（neuroendocrinetumor，NET）

　　NET1级（类癌，carcinoid）

　　NET2级

　　神经内分泌癌（neuroendocrinecarcinoma，NEC）

　　大细胞NEC

　　小细胞NEC

　　混合性腺神经内分泌癌（mixedadenoendocrinecarcinoma，MANEC）

　　部位特异性和功能性神经内分泌肿瘤

　　EC细胞，产生5-羟色胺NET（ECcell，serotonin-producingNET）

　　产生胃泌素NET（gastrinproducingNET）

　　节细胞副神经节瘤（gangliocyticparaganglioma）

　　L细胞，产生高血糖素样肽和产生PP/PYYNET（Lcell，glucagon-likepeptide-producingandPP/PYY-producingNETs）

　　产生生长抑素NET（gastrinproducingNET）

　　杯状细胞类癌（gobletcellcarcinoid）

　　小管状类癌（tubularcarcinoid）

　　胃泌素瘤（gastrinoma）

　　高血糖素瘤（glucagonoma）

　　胰岛素瘤（insulinoma）

　　生长抑素瘤（somatostatinoma）

　　血管活性肠肽瘤（vasoactireintestinalpeptidetumor，VIPoma）

三、分级和特殊部位分期系统

（一）分级

　　胃肠胰神经内分泌肿瘤应按组织学和增殖活性分级，增殖活性分级推荐采用核分裂象数和（或）Ki-67阳性指数两项指标，分级标准见表1。

研究显示，核分裂象数与Ki-67阳性指数呈正相关，可以互相替代。少数情况下两者可能出现不一致，此时应采用分级更高的结果。通常在手术切除标本中，核分裂象数和（或）Ki-67阳性指数均可使用，在活检小标本中，若计数不足50个高倍视野，此时依据Ki-67阳性指数评估分级更为可靠。对于细针穿刺细胞学标本则不能进行组织学分级。

　　在计数核分裂象时，应根据显微镜物镜镜头实际视野直径进行换算。例如，若使用视野直径0.65mm的物镜，单个视野面积为0.mm2，6个高倍视野等于2mm2，因此只需计数30个高倍视野除以5，即可得出核分裂象数。

　　分类中NET定义为高分化神经内分泌肿瘤，可按上述分级标准分为1级（G1）和2级（G2），但不宜采用NET3级，而应使用术语NEC。还需注意的是，年WHO分类中定义WDET和WDEC与年WHO分类中定义NET1级和NET2级的标准不完全相同，不能互相替换使用。

　　（二）特殊部位分期系统

　　发生在不同部位的胃肠胰神经内分泌肿瘤在生物学行为方面有所不同，因此要求对不同部位肿瘤采取不同的分期标准。本共识推荐使用年WHO分类的TNM分期系统（参见附录1），以指导临床做出最佳治疗的选择和预后判断。胃、小肠、阑尾和结直肠的神经内分泌肿瘤分期不同于相同部位癌的TNM分期，而壶腹部、胆囊和肝外胆管、胆管以及胰腺的神经内分泌肿瘤分期与相应部位癌的TNM分期相同。

　　由于胃肠胰神经内分泌肿瘤分类中不再包含分期的内容，因此病理医师不必进行TNM分期。然而对于手术切除标本，病理医师应在病理报告中提供分期的相关内容，如肿瘤大小、浸润程度、切缘状况、局部淋巴结和远处转移情况等，以便于临床医师做出明确的TNM分期。

四、免疫组织化学标志物

过去鉴定胃肠胰神经内分泌肿瘤的亲银和嗜银染色（主要针对肠嗜铬细胞和肠嗜铬样细胞）不能从生物学和临床行为上鉴别不同类型的该类肿瘤，现已被免疫组织化学染色方法所取代。免疫组织化学染色可以确定神经内分泌肿瘤的神经内分泌分化，还可以确定特殊类型多肽激素和生物活性胺的表达。共识会议上，专家组成员充分肯定免疫组织化学染色方法在神经内分泌肿瘤诊断和鉴别诊断中具有不可替代的作用，但不是所有相关的生物标志物都有相同的价值。本共识推荐用于诊断神经内分泌肿瘤的生物标志物分为“必需的”和“可选择的”两类检测项目。

　　（一）必需检测的项目

　　1.神经内分泌标志物：

　　突触素和嗜铬粒素A（chromograninA，CgA）为必须进行的选项。突触素是一种直径40～80nm透明小泡的整合膜蛋白，存在于所有正常和肿瘤性神经内分泌细胞中，广泛表达于神经内分泌肿瘤细胞的胞质中，呈弥漫性阳性。CgA是一种直径大于80nm的大分泌颗粒基质中的蛋白，它在神经内分泌肿瘤细胞的胞质中表达不一致，甚至不表达。如在肺的小细胞NEC，由于每个细胞中的分泌颗粒很少，常弱表达或不表达；又如直肠和阑尾神经内分泌肿瘤起自L细胞，缺乏该分泌颗粒，通常也不表达。然而，突触素的特异性不如CgA高，因此，在用于神经内分泌肿瘤诊断时，需同时检测突触素和CgA。高分化神经内分泌肿瘤（NET）中的瘤细胞胞质通常弥漫性强表达突触素和CgA；低分化神经内分泌肿瘤（NEC）中的瘤细胞胞质则常弱表达突触素和CgA。突触素和CgA在神经内分泌肿瘤诊断中是用来证实瘤细胞是否具有神经内分泌性质，所以只要有定位准确的阳性反应，不需要半定量评价阳性强度和阳性细胞数。不推荐使用其他神经内分泌一般标志物，如CD56、PGP9.5和神经元特异性烯醇化酶（NSE），因为这些标志物本身不特异（如CD56）或所用抗体缺乏特异性（如NSE）。

　　2.增殖活性标志物：

　　一旦确定肿瘤的神经内分泌性质后，需要按肿瘤增殖活性进一步分类和分级，可通过计数每个高倍视野的核分裂象数和（或）Ki-67阳性指数来确定，免疫组织化学染色所用的Ki-67抗体为MIB1，阳性反应定位在细胞核上，Ki-67阳性指数应在核标记最强的区域计数～个细胞，再计算出阳性百分比。不推荐使用增殖细胞核抗原（PCNA）作为增殖活性的标志物。

　　（二）可选择检测项目

　　1.多肽激素和生物活性胺：

　　某些神经内分泌肿瘤所分泌的多肽激素和生物活性胺（如胃泌素、生长抑素、高血糖素、血管活性肠肽、5-羟色胺和组胺等）对诊断有一定帮助，这些激素和胺的产物能在细胞水平或血清中检测出来，但至少半数病例并不出现临床症状，这些无功能性神经内分泌肿瘤与有临床综合征表现的功能性神经内分泌肿瘤在生物学行为方面没有明显区别，因此从治疗角度考虑，这种区分并无实际意义。但以下情况可选择这些标志物进行免疫组织化学染色：（1）在肿瘤细胞水平上证实引起综合征的激素产物，如类癌综合征中的5-羟色胺；（2）证实某些特殊类型细胞产生特有激素的肿瘤，如节细胞性副神经节瘤；（3）肝和淋巴结转移性神经内分泌肿瘤需通过激素检测来提供原发性肿瘤部位的线索，如5-羟色胺阳性首先考虑原发部位来自回肠，胃泌素阳性提示原发于十二指肠或胰腺，高血糖素或胰多肽阳性提示原发于胰腺。

　　2.其他标志物：

　　大多数胃肠胰神经内分泌肿瘤细胞存在生长抑素受体，尤其生长抑素受体2（SSTR2），免疫组织化学染色能显示SSTR2阳性表达。SSTR2检测不但有助于神经内分泌肿瘤的诊断，而且还有助于确定患者是否可以用生长抑素类似物（如奥曲肽）治疗，但目前这类抗体尚未商品化[12]。

　　低分化神经内分泌肿瘤有时不易与一些非上皮性恶性肿瘤鉴别，广谱角蛋白（AE1/AE3）、CK7和CK20有助于证实神经内分泌肿瘤的上皮性质。原发部位不明的转移性神经内分泌肿瘤还可用CK7和CK20区分肿瘤可能起自前肠（CK7＋、CK20－）或起自中肠和后肠（CK7－、CK20＋）。此外，转移性结直肠神经内分泌肿瘤常表达CDX2。

　　对于怀疑有脉管侵犯的神经内分泌肿瘤，可以用CD34和D2-40等内皮标志物予以证实。

五、病理报告

根据专家组所达成的以上共识，推荐病理报告中必须包括以下信息，见表2。

病理报告中还需注意的以下几项：

　　1.标本类型包括活检、局部切除和根治标本等。根治标本应具体注明，如胃次全切除标本、右半结肠切除标本、胰腺Whipple切除标本等。

　　2.肿瘤大小需测量长（cm）×高（cm）×宽（cm），如有多个肿瘤，需分别测量每个肿瘤的大小，并评价相关的组织学指标（包括分级）。

　　3.切缘情况分为阳性和阴性，当肿瘤接近切缘0.5cm时，应具体测量距切缘的距离。

　　4.淋巴结应有各组检出的数目和有转移的阳性数。

　　5.原发肿瘤不明的转移性病变或临床疑有特殊综合征的标本，根据需要检测相关的激素和其他标志物。

　　6.诊断名称依据年WHO分类标准予以命名和分级。病理诊断中不需要包括肿瘤的功能状态，对于有特殊临床综合征并过度产生引起相关症状的激素时才可用激素后加“瘤（oma）”的诊断名称，如胃泌素瘤、生长抑素瘤等。如果只有免疫组织化学证实瘤细胞存在某种激素而无临床症状时，最好诊断为“NET，免疫组织化学证实有胃泌素（生长抑素）产物”。对于多个肿瘤有不同的组织形态和分级，应分别予以诊断。

中国胃肠胰神经内分泌肿瘤病理专家组人员

　　中国胃肠胰神经内分泌肿瘤病理专家组人员（姓名按汉语拼音字母顺序排列）：陈杰（中国医学科学院　北京协和医学院　医院），陈丽荣（浙江大医院），金晓龙（上海交通大医院），李甘地（医院），王恩华（中国医科大学基础医学院），虞积耀（医院），郑杰（北京大学医学部），朱雄增（医院　复旦大学上海医学院肿瘤学系）

附录1WHO（）胃肠胰神经内分泌肿瘤的定义

　　1.神经内分泌瘤（neuroendocrinetumor，NET）：

　　是高分化神经内分泌肿瘤，由相似于相应正常内分泌细胞特征的细胞所组成，表达神经内分泌分化的一般标志物（通常弥漫强阳性表达CgA和突触素）和部位相关的激素（常强表达但不一定弥漫），核异型性轻至中度，核分裂象数低（≤20/10HPF）；按增殖活性和组织学分为1级和2级。

　　2.神经内分泌癌（neuroedocrinecarcinoma，NEC）：

　　是低分化高度恶性肿瘤，由小细胞或大至中细胞组成，有时具有类似神经内分泌瘤的器官样结构，弥漫性表达神经内分泌分化的一般性标志物（弥漫表达突触素，弱或局灶性表达CgA），有显著核异型性，多灶性坏死和核分裂象数高（20/10HPF）；按增殖活性和组织学定为3级。

　　3.混合性腺神经内分泌癌（mixedadenoneuroendocrinecarcinoma，MANEC）：

　　MANEC是一种形态学上能形成可识别的腺上皮和神经内分泌细胞两种成分的恶性肿瘤，故命名为癌，应分级。鳞状细胞癌的成分罕见。两种成分的任何一种被人为地定义为至少占30%。用免疫组织化学证实腺癌中有散在的神经内分泌细胞不能归入此类。

附录2WHO（）胃肠胰神经内分泌肿瘤的TNM分期

参考文献

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