胆道癌分子靶向治疗研究进展

胆道癌分子靶向治疗研究进展

胆道系统肿瘤（Biliarytractcancer，BTC）占所有消化道恶性肿瘤的3%，发病率在过去三十年中呈上升趋势。BTC包括胆囊癌（Gallbladdercarcinoma，GBC）和胆管癌（Cholangiocarcinoma，CCA），其中CCA又分为肝内胆管癌（Intrahepaticcholangiocarcinoma，IHC）和肝外胆管癌（Extrahepaticcholangiocarcinoma，EHC）。如图1所示。

图1胆道癌解剖结构与基因变异的关联分析[1]

近年来，肿瘤基因组学的发展和探索揭示胆道癌具有较大的异质性，且不同部位胆道系统肿瘤在基因谱上也存在较大差异，如表1所示。该文将总结目前临床上胆道癌靶向治疗探索的情况，以期为临床治疗及后续靶向药物的研究提供参考。

表1胆道癌中与临床相关的基因突变或蛋白异常表达的患病率[2]

抗血管药物

瑞戈非尼是一种口服多激酶抑制剂，可与VEGFR2/3、RET、KIT、PDGFR和Raf激酶结合。瑞戈非尼单药治疗晚期胆道腺癌的疗效已在II期临床试验中进行了评估。年ASCO年会上公布的数据显示，瑞戈非尼治疗32例化疗失败的晚期胆道癌患者，其6个月OS为52％，mPFS为2.8个月，mOS为7.9个月，ORR为9.4％，DCR为62.5％。共观察到71.8％的3/4级不良反应。结果表明，瑞戈非尼可改善晚期胆管癌患者的预后，但瑞戈非尼单药在PFS和OS方面没有明显优势。未来还需要更多有利的临床数据来肯定瑞戈非尼的疗效。年第5版肝胆癌NCCN指南已将瑞戈非尼加入胆道癌二线治疗其它推荐方案（2B）[3]。

FGFR信号转导通路

成纤维细胞生长因子（FGFR）通过驱动细胞内多种信号通路来影响血管生存、细胞增殖与迁移等，其中FGFR2融合是肝内胆管癌重要的致癌驱动因素，也是研究最广泛的FGFR突变靶点。FGFR抑制剂包括Pemigatinib、Erdafitinib、Infigratinib/BGJ等[4]。

Pemigatinib是FGFR2选择性抑制剂，FIGHT-研究将Pemigatinib用于例携带FGFR2融合/重排变异的局部晚期或转移性胆管癌患者，并根据FGFR突变状态分为3组，结果显示FGFR2突变组患者ORR为35.5%，DCR为82%，mPFS和mOS分别为6.9个月、21.1个月，最常见的不良反应是高磷血症（88％）。其它FGFR突变组和无FGFR突变组患者无获益。基于此研究，FDA批准Pemigatinib用于治疗FGFR2基因融合或其它重排类型的先前治疗的、无法切除的局部晚期或转移性胆管癌成人患者。

Erdafitinib是一种口服泛FGFR抑制剂，已获FDA批准作为治疗尿路上皮癌的适应症。此举基于一项Ⅰ期研究，该研究入组的例患者均为经标准抗肿瘤治疗失败并带有FGFR突变的恶性肿瘤患者，结果发现尿路上皮癌和胆管癌的有效率最高，11例BTC患者的ORR为27.3%。在后来的II期研究中Erdafitinib的疗效同样令人鼓舞，DCR为83.3%，mPFS为5.59个月。

Infigratinib是FGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI）。Infigratinib用于曾接受过治疗的携带FGFR基因融合或重排的晚期胆管癌患者的II期研究的最终结果显示：截至年3月31日，例患者（包括83例FGFR2融合）接受治疗，客观反应率为23.1%，包括1个CR和24个PRs；平均反应持续时间为5.0个月；中位无进展生存期为7.3个月[5]。一项评估Infigratinib对比吉西他滨+顺铂一线治疗FGFR2融合/易位的晚期BTC的疗效的III期临床研究正在进行中[NCT]。

IDH1/2通路

异柠檬酸脱氢酶（IDH）可以将异柠檬酸转化为甲酮戊二酸(AKG)，突变的IDH诱导AKG转化为2-羟基戊二酸，后者与表观遗传改变和细胞分化受损有关。

Ivosidenib/AG-是一种强效IDH1抑制剂，已获FDA批准用于治疗急性骨髓性白血病。年ESMO年会公布了全球、随机、多中心、双盲的ClarIDHy研究，该III期临床试验评估了Ivosidenib对名IDH1突变型晚期胆道癌患者的疗效。例患者的mPFS为2.7个月，安慰剂组61例患者的mPFS仅为1.4个月。ORR为2.4%，有50.8%的患者病情稳定。安慰剂的ORR为0%，有27.9%的患者病情稳定。Ivosidenib和安慰剂的3级及以上不良反应为46.2％和35.6%。年CSCO大会公布了中位PFS3.8个月，6个月PFS率38.5%，12个月PFS率20.7%。年第5版肝胆癌NCCN指南推荐IDH1基因变异的胆道癌患者推荐使用Ivosidenib[3]。

IDH1/2突变诱发同源重组修复基因缺陷，使肿瘤细胞对DNA修复酶PARP的抑制剂敏感。奥拉帕利用于包括胆管癌在内的IDH1/2突变的转移性实体瘤患者试验正在进行中[NCT]。

HER家族

HER家族受体（EGFR/HER1、HER2、HER3、HER4）可触发多种信号级联反应并与肿瘤发生密切相关。EGFR在67%～%的胆管癌病例中过表达。对抗EGFR的探索喜忧参半，但总的来说并未取得突破性进展。无论TKI还是单克隆抗体，在单药或者联合化疗时都与单纯化疗无明显差异。HER2小分子抑制剂的表现也同样差强人意，来那替尼EGFR、HER2和HER4的TKI，年ESMO-GI上公布了II期SUMMIT队列研究最新的中期结果，该研究纳入20例HER2突变的胆道癌患者，ORR为10％，mPFS为1.8个月。HER2单克隆抗体在案例报道中有显著持久的疗效，目前将曲妥珠单抗用于治疗HER2阳性的胆管癌的临床试验正在进行中[NCT]。

RAS/RAF/MEK/ERK及PI3K/AKT/mTOR通路

在RAS/RAF/MEK/ERK通路中，MEK靶向抑制治疗进展期胆管癌有良好的应用前景。司美替尼是一种MEK1/2抑制剂，在早期临床试验中获得了60%～70%的SD。一项II期试验正在评估吉西他滨和司美替尼联合与单独使用吉西他滨的疗效[NCT02154]。曲美替尼（MEK抑制剂）联合达拉非尼（BRAF抑制剂）的ROAR试验显示在32例胆道癌患者中，ORR为42%，mOS为11.7个月，PFS为7.2个月[NCT]。

尽管PI3K/AKT/mTOR抑制剂在临床前试验中显示出了较好的安全性，但在临床试验中的疗效有限，主要原因在于单药的早期耐药性和较高的毒性。

其它：NTRK、ROS1/ALK

酪氨酸激酶受体融合导致嵌合蛋白的过度表达，引发不需要配体的下游信号传导。在胆道癌中涉及酪氨酸激酶融合的基因包括NTRK、ALK和ROS1。

年第5版肝胆癌NCCN指南指出NTRK基因融合的胆道癌患者推荐使用拉罗替尼、恩曲替尼[4]。恩曲替尼是NTRK、ROS1和ALK的抑制剂，在I期研究中，获得了较好的ORR（57%～86%），用于NTRK1/2/3，ROS1或ALK融合肿瘤患者的研究正在进行中[NCT]。

图2胆道癌中的信号通路及相关的治疗方法[6]

总结与展望

胆道系统肿瘤恶性程度大，传统治疗效果不佳，迫切需要开发新的靶向药物。深入了解胆道系统肿瘤发生发展的内在分子机制可为靶向药物治疗指明方向。目前的基因组学手段初步证实胆道癌分子亚型的多样性，FGFR2选择性抑制剂Pemigatinib已获批成为首个针对胆管癌的靶向治疗药物。而IDH抑制剂将是最有前途最值得期待的新兴靶向治疗。随着二代测序等分子检测技术的应用，胆道癌的基因谱将被进一步揭示，胆道癌的精准医疗会越来越成熟。

参考文献[1]AvaniAthauda,CarolineFong,DavidK.Lau,etal.Broadeningthetherapeutichorizonofadvancedbiliarytractcancerthroughmolecularcharacterisation.[2]ChigusaMorizane,MakotoUeno,MasafumiIkeda,etal.Newdevelopmentsinsystemictherapyforadvancedbiliarytractcancer.[3]NCCNGuidelinesVersion5.-HepatobiliaryCancer.[4]《中国临床肿瘤学进展》.[5]1ASCOAbstract.FinalresultsfromaphaseIIstudyofinfigratinib(BGJ),anFGFR-selectivetyrosinekinaseinhibitor,inpatientswithpreviouslytreatedadvancedcholangiocarcinomaharboringanFGFR2genefusionorrearrangement.[6]SaktiChakrabarti,MandanaKamgar,AmitMahipal.TargetedTherapiesinAdvancedBiliaryTractCancer:AnEvolvingParadigm.[7]NCT

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