我院外三科成功完成我县首例甲状腺未分化癌

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甲状腺未分化癌(anaplasticthyroidcarcinoma，ATC)又称为甲状腺间变性癌或肉瘤样癌，是甲状腺癌中恶性程度最高、预后最差的一种组织学亚型，是最具侵袭性与致死性的甲状腺恶性肿瘤，也是人类最具致死性的实体瘤之一。尽管发病率较低，不足甲状腺癌发病率的2％，中位生存期仅5个月，1年生存率约为20.0％。目前大部分学者认为其来源于甲状腺滤泡上皮，部分起源于先前存在的分化良好的肿瘤出现间变的结果。

(ー)临床表现

与分化型甲状腺癌相比，本病多见于老年人，且男性相对较多。绝大多数患者表现为进行性增大的颈部肿块，质地坚硬，表面凹凸不平，活动度很差，发病前常有较长时间的甲状腺肿物病史。本病发展迅猛，确诊时多已侵犯周围组织或器官，如气管、食管、血管、神经等，导致声嘶、呼吸困难、吞咽障碍以及Horner综合征等，颈部淋巴结转移很早且很常见，远处转移主要至肺、骨、脑、肝等。

(二)病理学基础

瘤体积大，具有侵袭性，多数病变已取代甲状腺实质的大部分，并侵袭周围软组织和邻近结构。大体上病变呈鱼肉样，常见坏死和出血。镜下见肿瘤呈广泛侵袭性，由梭形细胞、多形性巨细胞和上皮性分化细胞混合组成(图5-6-1)，核分裂象常见。肿瘤内常能见到广泛的凝固性坏死，边缘呈栅栏状。肿瘤细胞易于侵犯静脉壁，取代正常平滑肌组织(图5-6-2)。大约20％～30％的病例能见到明显的上皮性分化区域，有时呈明显的鳞状分化。梭形细胞和巨细胞为主或完全由上述两种细胞构成的肿瘤与多种软组织肉瘤形态相似，肿瘤细胞呈束状或车辐状排列，具有多量中性粒细胞浸润，血管丰富，可以伴有软骨、骨化生。需要牢记的是甲状腺中绝大多数呈肉瘤样形态的肿瘤，事实上是未分化癌。50％～％病例免疫组织化学染色见肿瘤表达CK(图5-6-3)，这样大的变化范围主要是由于抗原修复程序和所使用抗体的不同克隆所致。超微结构检査发现大约半数病例提示有上皮分化的标志。充分取材尤为重要，因为相当多的病例可以见到高分化或低分化甲状腺癌。最近有研究证据表明，未分化甲状腺癌起源于滤泡上皮细胞。

(三)影像学检查

超声多表现为直径大于3.0cm的实性为主的瘤体，形态不规则，以低和极低回声为主，回声不均匀(图5-6-4、图5-6-5)，CDFI以内部血流为主，瘤体与食管和气管分界不清，钙化常见，可出现在50.0％～70.0％的瘤体中，其中粗钙化占71.4％～％。CT平扫多呈稍低及低密度，见粗钙化，增强后以轻、中度不均匀渐进性强化为主，内可见斑片状无强化的坏死区(图5-65、图5-6-6)，坏死范围较大者，甚至形成囊肿样结构而易与良性病变相混淆。因低分化癌的瘤体多较大，并且周围浸润或转移较明显，故与超声比较，CT的优势更明显，如可以更好地显示瘤体向气管、食管沟延伸，更好地显示瘤体向胸骨后方延伸的情况，以及瘤体包绕和侵犯气管、食管的程度，未分化癌易发生颈部淋巴结转移，占60.0％～76.5％，故对于临床及影像学怀疑为未分化癌病例，需要重点对颈部淋巴结进行评估。Ⅵ区是甲状腺癌最常发生淋巴结转移区(图5-6-8)，尤其是甲状腺乳头状癌，但对于未分化癌，因瘤体较大，常向下延伸与Ⅵ组甚至Ⅶ组淋巴结融合，故Ⅵ或Ⅶ组淋巴结转移的征象多被原发瘤体掩盖，此时，侧颈部淋巴结转移的征象相对更突出(图5-6-9、图5-6-10)。未分化癌与低分化癌在影像学上表现极其相似，单纯依靠影像学无法进行鉴别。

患者李某，女，71岁，住利辛县永兴镇谭铺村，系发现左颈部肿块1月余，查体：颈软，气管居中，左侧甲状腺可触及一大小约６cm×５cm肿块，质硬，随吞咽上下活动，无触痛，左侧颈部IV区，可触及３cm×２cm肿大淋巴结，质韧，表面光滑，活动度差，今因左颈部肿块明显较前增大伴吞咽不适，遂来我院就诊，拟“左侧甲状腺癌伴左锁骨下淋巴结转移?右侧甲状腺结节”收住入院，患者拒绝甲状腺穿刺病理活检及左颈部淋巴结穿刺细胞学检查，要求手术治疗。

２０１９年１０月１９日，由王圣应教授、田振、纪跃、刘梦友配合，在全麻下行（甲状腺未分化癌联合根治术）双侧甲状腺腺叶切除术+左侧中央区淋巴结清扫术+左侧颈根治性淋巴结清扫术，术中左锁骨下淋巴结冰冻示转移癌，术中左侧喉返神经被肿瘤包裹浸润，食管肌层浸润，行左喉返神经切除?食管肌层部分切除，术区钛夹标记备术后放疗。术中冰冻示：1．左侧甲状腺恶性肿瘤，考虑未分化癌，2．左侧颈部IV区淋巴结镜检示：转移性恶性肿瘤，大小约３.５*２.８*２.２cm

患者术后石蜡诊断

1、左侧甲状腺恶性肿瘤，考虑未分化癌

2、左侧颈部IV区淋巴结镜检示：转移性恶性肿瘤，大小约３.５*２.８*２.２cm

3、（右侧）结节性甲状腺肿

4、（左侧）甲状腺恶性肿瘤根治标本送检：（Ⅰ区）（－）0／2，（ⅡA区）检及淋巴结（－）0／5，（ⅡB区）检及淋巴结（－），（Ⅲ区）检及淋巴结（－）0／2，（Ⅳ区）检及淋巴结（－）0／７，（Ⅴ区）检及淋巴结（－）0／5，（Ⅵ区）：（喉前）镜检示纤维脂肪组织未见明显淋巴结，（气管前）检及淋巴结（＋）1／4，（左侧气管旁）检及肌肉组织，未见明显淋巴结，左侧胸锁乳突肌未见特殊

5、(左侧)甲状腺恶性肿瘤，结合兔疫组化标记考虑未分化癌，免疫组化标记结果:瘤细胞CK(-)；CAM5.2弱(+);TTF-1(-);P53(-);EGFR(3+);BRAF弱(+);B-catenin膜(+);ki-67(+)80％

甲状腺未分化癌的治疗

甲状腺未分化癌(anaplasticthyroidcancer,ATC)发病率低，仅占甲状腺恶性肿瘤的1%~2%，但其死亡率却高达14%~29%，是甲状腺癌最主要的死亡原因。其好发于中老年女性，多数患者在确诊后短时间内可出现肿块迅速增大、呼吸困难、吞咽困难、声音嘶哑及远处转移，即使积极治疗，其1年及5年生存率仅分别为28%、5%。目前ATC治疗方式主要有手术、放疗、化疗及靶向治疗，但仍缺乏规范且有效的治疗模式，单一的方式往往不能有效控制疾病进展，改善预后。

1临床分期

根据国际抗癌联盟和美国肿瘤联合委员会修订的TNM分期标准，所有的ATC属于Ⅳ期，不论原发灶大小、淋巴结转移情况。根据原发灶是否局限在甲状腺内，是否远处转移，又分为ⅣA、ⅣB和ⅣC期。ⅣA期：肿瘤病灶局限在甲状腺内(T4a)，N0，M0，无远处转移；ⅣB期:原发肿瘤侵犯到腺体外(T4b)，N0?N3,M0;ⅣC期：任何原发灶伴有远处转移。

指南建议ⅣA及ⅣB期患者都应积极行双侧甲状腺全切及中央区和颈侧区淋巴结清扫，并且术后积极给予放化疗，以延长患者生存期。但如肿瘤已远处转移，手术治疗仅仅用于解除气管压迫或气管造瘘，活检确诊，对患者长期生存无明显获益。

2预后风险评估

在确诊ATC后对患者进行预后风险指数评估及风险分组，对于判断ATC的预后及指导临床抉择具有重要意义。Zivaljevic将患者分成50岁，50~70岁,70岁3组，平均生存期分别为.3、50.2、30.0周。明确指出年龄是除手术外影响预后的独立因素。研究同样指出70岁患者与70岁患者在生存期上存在明显差异。此外，肿瘤大小也是影响预后的独立因素，Sugitani等发现，≥5cm肿瘤患者半年及1年生存率分别为30%、14%，而＜5cm肿瘤患者半年及1年生存率分别为49%、26%。但淋巴结是否转移及临床病理并不影响患者预后，而存在远处转移则为预后的不利因素。

3手术治疗

大量临床资料表明，手术对于肿瘤的根治程度是预后的一个重要因素。术后病理：显微镜下无肿瘤残留(R0)、显微镜下有肿瘤残留(R1)或肉眼下可见肿瘤残留(R2)皆能影响病人的生存率。

Suqitani等统计例ⅣB期ATC患者，分别行根治性、治疗性、姑息性手术，术后1年生存率分别为30%、39%、13%。研究显示，临床达到肉眼切除干净患者的5年生存率(41.4%)明显高于肿瘤肉眼残存患者(12.4%)。Pierie等报道的67例ATC患者中44例行手术治疗，完整切除组12例，1年生存率为92%，减瘤手术后1年生存率为35%，而未手术组仅为4%。R0切除生存率明显高于R1及R2。而淋巴结转移对生存率影响较少，AJCC关于ATC分期也是由原发肿瘤和远处转移决定，与淋巴结转移无关。说明手术对于淋巴结处理相对影响较小，但超声提示有淋巴结转移证据时，淋巴结清扫术仍是必要的。

但对于肿瘤累及气管、食管等周围器官或有远处转移的患者，已无手术机会，对此类患者不建议激进的甲状腺手术治疗，因有资料表明扩大手术范围不但不能提高生存时间及生存率，还会增加手术并发症。如出现呼吸道压迫症状可放置支架或预防性气管切开或行靶向药物治疗,观察肿块是否减小并有根治性手术机会。

4放疗

外放疗适用于所有确诊为ATC患者，既是已失去手术机会患者可供选择的主要治疗方式，也是术后主要的辅助治疗手段。放疗与手术相结合才能对ATC达到更好的治疗效果，但二者的先后顺序未有指南明确。Sun等对50例ATC患者以总放射剂量40Gy(44~78Gy)为高剂量组，≤40Gy(14~38Gy)为低剂量组进行放射治疗，高剂量组及低剂量组患者1年生存率分别为52.2%、34.8%，患者3年生存率分别为24.3%、15.4%，说明放疗剂量40Gy能显著延长生存期。而对于放射靶区，则主要包括甲状腺床、中央区、双侧颈侧区Ⅰ～Ⅵ及上纵膈Ⅶ区，还包括颅底一些区域。并且为了减少喉、气管、脊髓等重要器官的辐射量，临床上常采用“调强放疗技术”，可保证肿瘤区域比非肿瘤区域高1.8~2.0Gy。此外，Zhou等指出放疗联合光热治疗被证实对肿瘤细胞有较好的杀伤作用，具有广泛的应用前景。

5化疗

ATC对化疗敏感度较低，临床获益较少，相应的化疗药物也较少，可作为手术或者放疗的补充。目前应用于化疗药物主要包括阿霉素、紫杉醇类、博来霉素和多柔比星。阿霉素被普遍认为效果比较确切，常联合顺铂使用。

Lowe等报道19例ATC患者在放疗后使用阿霉素联合顺铂进行化疗，相比于手术及放疗组，中位生存期平均延长d。这说明化疗在补充手术及放疗治疗效果方面具有一定作用。

在初次化疗的6例患者中使用紫杉醇联合顺铂，剂量为75mg/m2,6个疗程后，3例患者表现出部分缓解，3例表现为稳定状态，总反应率为50%，白细胞减少发生率为88%。相比于阿霉素联合顺铂的组合，紫杉醇是ATC的另一个合理选择。

6靶向治疗

分子靶向抗癌药物一般作用于肿瘤细胞特定分子靶点,利用肿瘤细胞与正常细胞在基因、酶、信号转导等方面异常，选择性抑制肿瘤细胞的增殖、侵袭、转移等恶性生物学行为，从而在杀死细胞的同时对正常细胞不良反应较少。目前ATC分子靶向治疗主要以抑制肿瘤新生血管形成及细胞增殖为主。

6.1酪氨酸激酶抑制剂索拉非尼是一种口服酪氨酸激酶抑制剂，具有双重抗肿瘤作用，一方面结合丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶B?raf(BRAF)区域，阻断BRAF信号转导通路；另一方面则阻断新生血管生成。Savvides等报道的临床Ⅱ期研究中，20例患者给药2次/d，每次mg，治疗取得满意效果。2例患者明显有效，维持时间分别为10、27个月。5例患者疾病保持稳定，中位无病进展期为15.9个月。主要毒性为高血压及皮肤红疹。伊马替尼能在细胞水平上抑制原癌基因蛋白质C?kit和血小板衍化生长因子受体酪氨酸激酶，从而抑制细胞增殖并诱导凋亡。

6.2抗表皮生长因子受体(epidermalgrowthfactorreceptor,EGFR)靶向药物在ATC细胞中EGFR过表达,Pennell等报道临床Ⅱ期研究中27例使用吉非替尼的5例ATC晚期甲状腺癌患者，平均肿瘤体积减少32%并且其中1例保持12个月的肿瘤无病进展期。血管生成抑制剂可选择性破坏现有肿瘤血管，具有抗血管生成的作用。哺乳动物雷帕霉素靶蛋白抑制剂(依维莫司)、BRAF抑制剂(维罗非尼)在延长患者生存期，减少肿瘤大小方面具有较好的效果。

7总结

ATC恶性程度较高，进展迅速，预后较差，对于ATC患者，初步诊断通常是根据患者的临床症状、体征及病变部位生长速度。确诊则要靠粗针穿刺组织学检查或手术活检的病理学诊断，加行免疫组化检查，来与其他疾病相鉴别。确诊后由多学科共同参与讨论，制定治疗方案。若评估为ⅣA、ⅣB患者并且可达到R0/R1切除，则应尽快优先选择手术，术后1个月进行放化疗。肿块较大或不能手术者可先行靶向药物或者放化疗，肿瘤可能进一步减少从而带来手术切除的机会，对于此类患者经过规范的系统治疗仍有较长的生存期。而ⅣC期的患者对传统治疗方法效果较差，多采用姑息治疗，预后往往较差或者行靶向药物控制，提高生活质量。

文/刘理图/外三科

审核/闫文雅韩佳佳编辑/刘嘉

　　　　　　　　　　　　　　　　

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