药事服务专栏长期应用质子泵抑制剂的安全性

文章作者

医院药学部刘慧主管药师

医院药学部金伟军副主任药师

质子泵抑制剂（PPI）可以有效抑制胃酸分泌，被广泛用于治疗与胃酸有关的疾病，包括胃食管反流病以及阿司匹林、氯吡格雷、NSAID、糖皮质激素等引起的消化道溃疡的二级预防。

划重点

01

PPI药理作用机制

目前已上市的PPI包括奥美拉唑、埃索美拉唑、兰索拉唑和雷贝拉唑等，均具有苯并咪唑核以及各种类型的分支结构。H+/K+ATPase是存在于顶细胞细胞质膜中的胃酸泵。当泵被食物刺激/神经内分泌途径激活时，它就易位至小管膜，激活的泵与K+离子交换，将H+离子释放到小管腔中。PPI通过抑制壁细胞中的这种泵来发挥作用，从而减少胃酸向胃中分泌。由于当前所有可用的PPI在酸性条件下不稳定，因此，肠溶衣对于获得足够的口服生物利用度是必要的。虽然PPI的血浆半衰期只有2-3小时，这些药物仍可与质子泵结合较长时间，以抑制泵活性，直到最终机体合成新泵替换旧泵。几乎所有PPI的耐受性都很好，不良反应率为1-3％。

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02

PPI与维生素缺乏

维生素B12

胃酸在维生素B12的吸收中起主要作用，因为如果没有足够的酸含量，胃蛋白酶原就不能被激活为胃蛋白酶，随后维生素不能从饮食蛋白中裂解出来也不能保证维生素B12安全到达小肠末端，最终导致维生素B12吸收不良。一项横断面研究证明，老年人长期使用（6年）PPI与血清维生素B12水平下降有关，而H2受体阻滞剂对血清维生素B12水平没有影响。

维生素C

在胃液中，维生素C以抗坏血酸的还原形式脱氢抗坏血酸（DHAA）存在，当胃酸过少或服用PPI的情况下，pH升高可使DHAA水解后不能无法再生回维生素C，导致胃液中维生素C的含量降低，从而降低其生物利用度。

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03

PPI和矿物质缺乏

镁

PPI所致低镁血症的确切机制尚不明确，但从年以来，有不少文献报道在PPI使用者中发现低镁血症病例，有报道称，发生低镁血症的患者停止PPI后症状可得到缓解，而重新开始治疗会在几天内导致低镁血症。FDA在年发布警告，警告长期使用PPI会引起低镁血症的风险，在大多数情况下，患者患有严重的低镁血症，血清镁水平为0.05至0.35mmol/L（正常范围：0.71-0.94mmol/L），并伴有低钙血症和低钾血症等疾病。

铁

胃酸在饮食中铁的吸收中起主要作用。肠的上部是饮食中铁吸收的主要部位。膳食铁有两种形式：血红素结合铁和无机铁。饮食中的三价铁形式的无机铁被胃酸还原为亚铁形式，以促进其在肠道中的吸收。因此，在胃酸缺乏症或PPI的使用条件下，胃酸含量降低，反过来减少铁离子转化为亚铁离子，最终阻碍铁的吸收。有报道称缺铁性贫血的患者在同时进行PPI治疗时对铁补充疗法没有反应，但在停止PPI治疗时反应良好。

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04

钙缺乏和骨折风险

钙是人体骨骼中的主要阳离子矿物质，饮食中的钙大部分被小肠吸收。胃酸促进膳食钙盐（如碳酸钙）的溶解并介导离子钙从其中的释放。一项涉及例与骨质疏松症相关的脊柱、腕部和髋部骨折的研究报告说，使用PPI5年或以上的人发生髋部骨折的风险增加，使用PPI7年以上的人发生髋部骨折的风险甚至更高。美国FDA在年修订了PPI的说明书，增加了一项安全措施，提示使用此类药物会导致骨折的风险。

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05

PPI和高胃泌素血症

胃泌素，一种主要由胃幽门窦胃G细胞分泌的肽激素，其主要活性是通过与肠中存在的胆囊收缩素B受体结合来刺激壁细胞分泌胃酸。胃中过量的酸通过负反馈机制抑制胃泌素的释放。长期使用PPI引起的胃酸缺乏/胃酸过少等情况会导致胃泌素释放的激活增加，壁细胞突起和过度增生，进一步诱发胃类癌、胃息肉和胃癌，其中胃类癌来自肠嗜铬细胞样细胞（ECL），研究表明在PPI治疗的慢性疾病患者中ECL细胞增生率为10-30％。

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06

PPI和感染

肠感染

胃酸是防止有害细菌在肠和胃中定植的保护剂。这种非特异性防御机制通过灭活摄入体内的微生物来发挥作用。因此，低胃酸/胃酸缺乏症的患者由于细菌如沙门氏菌、弯曲杆菌、艰难梭菌和志贺氏菌的定植导致肠道感染的风险增加。研究发现长期使用PPI的主要不良反应是腹泻，大多数患者因此而停止治疗。研究表明PPI相关的腹泻发生率为3.7-4.1％，最常见的病因是上述菌株的肠道感染。

呼吸道感染

长期使用PPI抑制胃酸可以使细菌在上消化道中定植，这可能进一步导致向肺的移位或微量抽吸。一项荟萃分析研究报告认为，使用PPI的患病率为1.86％，社区获得性肺炎的风险增高，其中在暴露时间延长（3-6个月）组中风险更大。一项涉及名对照和名患者的病例对照研究报告了老年人中PPI的使用与呼吸道感染之间的相关性，比值比为2.26。

尿路感染

最近的研究表明，使用PPI可能导致尿路感染（UTI）。使用PPI引起尿道感染的机制尚未得到很好的证明，但据认为是由于PPI引起低镁血症以及影响免疫系统所致。有报道称接受PPI治疗的患者尿镁水平明显偏低，而且低镁血症与通过PPI干预降低肠道对镁的吸收有关。

总结：

目前长期使用PPI相关的不良反应风险数据正在不断涌现，PPI的长期治疗对营养不良、老年人、慢性病、免疫功能低下和骨质疏松症患者造成潜在风险。应彻底监测不必要/长期使用PPI疗法的应用，或在可能的情况下，使用抗酸剂/H2受体阻滞剂等替代药物。合理使用PPI，并有适当的适应症并将其使用限制在特定时期内，它们将是最有效、最安全的抑酸药。

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