慢支炎确诊十余年屡治效果不佳,如何寻

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引言

在众多呼吸道疾病中，有一种的临床表现与慢性支气管炎的特征极为相似，极易误诊，但它却被认为是「癌前病变」，若不及时通过鉴别诊断加以对症治疗，不排除转化为癌症的可能性。我们从临床案例中筛选了一例较为典型的病例与同道分享，对该患者的诊断我们也曾陷入困局，如何转变思考方向，从各种检测中找到突破口？这种疾病的典型特征和不典型特征到底有哪些？与患者哪些不良生活习惯息息相关？此案例的关键诱因到底是什么？希望通过该案例的分享，对大家的临床诊治思路有一些启发。

这个患者反复咳嗽、咳痰10余年，症状反复治不断根，一直靠自服抗生素等药物缓解

这是一名64岁的男性患者，主因「反复咳嗽、咳痰10余年，气短2年，加重1周」入院。患者10余年前，无明显诱因出现了持续咳嗽、咳大量黄白色粘痰的症状，且痰不易咳出。但患者并无胸闷、气短，无胸痛、咯血，医院，被诊断为「慢性支气管炎」，医院给予了抗感染、化痰、平喘（具体不详）等对症治疗，症状好转后患者出院。

此后，患者的咳嗽、咳痰症状时常反复。患者自服抗生素及支气管扩张剂，症状可减轻，因此未再就医。直到2年前，患者出现气短，活动后加重症状，医院住院治疗，未明确诊断，对症治疗（具体不详）后出院。

1周前，患者受凉后出现发热，体温最高达39.5℃，无畏寒、寒战，但咳嗽、咳痰症状明显加重，痰不易咳出，气短明显，静息状态下仍有气短。医院查胸部CT，提示左肺渗出影，给予抗感染、平喘对症治疗。患者体温正常后，气短现象仍无缓解，遂来我院治疗。

经详细问诊了解到，患者吸烟30余年，20支/天，余无特殊。既往史、婚育史、家族史无特殊。查体情况为：体温37.3℃，脉搏97次/分，呼吸23次/分，血压/89mmHg。胸廓对称无畸形，腹式呼吸，双侧呼吸动度一致，频率23次/分，节律整齐，肋间隙正常。胸骨无压痛，双侧触觉语颤相等，无胸膜摩擦感，叩诊呈清音，双肺呼吸音粗，可闻及大量干、湿性啰音，未闻及胸膜摩擦音。心腹查体无异常。双下肢无水肿。

辅助检查情况

血细胞分析+五分类：白细胞计数9.78*10^9/L，红细胞计数4.05*10^12/L，血红蛋白浓度g/L，血小板计数*10^9/L，中性粒细胞百分比79.80%，中性粒细胞计数7.81*10^9/L，单核细胞计数0.90*10^9/L；红细胞沉降率：82mm/h；C-反应蛋白：89.mg/L。

呼吸道感染病原体IgM八项联检：抗肺炎支原体抗体IgM弱阳性（+），抗甲型流感病毒抗体IgM阳性（+），抗乙型流感病毒抗体IgM阳性（+）；男性肿瘤标志物全套：糖类抗原72-48.67U/ml，铁蛋白.60ng/ml,鳞状细胞癌相关抗原2.6ng/ml，余各项正常；细胞因子系列：人白介素2受体.00U/ml,人白介素-64.42pg/ml,人白介素-.40pg/ml，肿瘤坏死因子α10.80pg/ml；结核感染特异性T淋巴细胞阳性(+)；降钙素原检测、内毒素+真菌D葡聚糖+半乳甘露聚糖、PPD试验、结核杆菌抗体三联检、结核杆菌DNA定量检测、结核杆菌IgG抗体、自身抗体全套、抗中性粒细胞抗体、风湿系列、体液免疫全套未见异常。

患者双肺有多发渗出影，支气管镜发现双侧支气管系统大量白色干酪样坏死物……诊断肺部感染；慢性阻塞性肺疾病急性加重期？

入院后，患者气短明显，不能憋气。从患者的胸部CT可见：两肺渗出影，纵隔淋巴结肿大（见下图）：

我们对患者进行了肺功能检查：VC占预计值73.5%，FEV1/FVC58.78%，FEV1占预计值53.2%，弥散功能正常。支气管舒张试验阴性。

FeNO：31ppb。

气管镜检查：镜下见双侧支气管系统可见大量白色干酪样坏死物附着，不易吸出。粘膜增厚隆起，管腔扭曲、狭窄。抽吸后见粘膜充血潮红，管腔多处粘膜增厚导致管腔扭曲变形甚至狭窄（见上图）。支气管肺泡灌洗液：结核杆菌及利福平耐药快检阴性。支气管肺泡灌洗液常规:红色，浑浊，中性粒细胞百分比90.00，淋巴细胞百分比2.00，巨噬细胞百分比8.00。

我们对该病例特点进行了分析总结：1、患者为老年男性，慢性病程，长期吸烟史，以咳嗽、咳痰、气短症状为主，医院诊断为「慢性气管炎」，对症治疗效果不佳；2、查体双肺干湿性啰音；3、血象高，中性粒细胞及单核细胞比例升高，血沉、C反应蛋白、细胞因子等指标异常，支原体、甲型流感、乙型流感IgM阳性，支气管肺泡灌洗液以中性粒细胞为主，暂无活动性肺结核及恶性肿瘤证据；4、胸部CT提示双肺炎性渗出，肺功能提示中度混合性通气功能障碍。

因此，初步诊断为肺部感染（细菌、病毒混合感染）；慢性阻塞性肺疾病急性加重期？予以大环内酯类/喹诺酮类、头孢类抗生素、帕拉米韦积极抗感染，解痉平喘（静脉、雾化吸入），全身应用激素抗炎（甲强龙40mgqd）。经过对症治疗后，患者的咳痰症状可缓解，但咳嗽、气短症状依然持续，较前也无明显缓解，双肺仍满布干啰音。

治疗陷入困局，患者入院后治疗效果不佳，诊断是否存在问题？需要再做哪些进一步的检查？

考虑到患者入院后的治疗效果不佳，我们开始思考，是否诊断的方向存在问题？根据影像学资料，再进行了细致的观察和分析，我们发现，患者的胸部CT可见气管支气管壁异常（如下图所示）。

患者的胸部CT纵隔窗，气道管壁钙化（白色箭头）及气道管壁增厚（白色三角）。于是我们继续追踪患者支气管粘膜活检病理。本院（西交大二附院）的病理活检报告显示：患者支气管粘膜慢性炎伴鳞状上皮增生，伴角化（HE染色），局灶表面感染坏死，上皮轻中度不典型增生（见下图所示）。

我们进行了病理会诊，西交大一附院病理科认为患者支气管粘膜慢性炎伴局限性鳞状上皮灶状高度增生角化，存在癌变疑。与此同时，空军医院病理科也进行了病理会诊，认为支气管粘膜慢性炎伴局部坏死，鳞状上皮增生伴局灶不典型增生。

免疫组化结果：CK5/6（鳞状上皮+），P40（鳞状上皮+），Ki-67（鳞状上皮基底+），CK7（少许弱+）特殊染色刚果红（-），CD56（-），NapsinA（-），TTF-1（-），免疫组化结果未提示明确恶性证据，局部鳞状上皮不典型增生，组织较少伴退变及局部坏死，结合临床。

患者鳞状细胞癌相关抗原升高，西交大一附院病理科会诊考虑癌变疑，故为了进一步排查肿瘤，我们完善了全身PET-CT检查，显示左肺上叶舌段及下叶基底段多发病灶，核素略有摄取，伴双肺多发微小结节，纵隔及两肺门多发淋巴肿大并高代谢，考虑支气管炎性病变。

至此，我们也对该患者的诊断有了新的总结：1、胸部CT可见气道管壁增厚、钙化；2、支气管镜下见较多白色干酪样坏死物，管腔多处粘膜增厚导致管腔扭曲变形甚至狭窄，支气管粘膜活检提示粘膜慢性炎伴鳞状上皮增生、角化，局部坏死；3、鳞状细胞癌相关抗原升高，PET-CT未提示恶性肿瘤。

患者最终被诊断为肺部感染；气管支气管粘膜角化症。

该患者是如何一步步从咳嗽、咳痰症状发展为气管支气管粘膜角化症的？这种病的发生和发展如何？从气管镜下病变演变情况可窥一二

我们对患者的随诊与转归作了详细的记录。临床表现方面，在随访过程中，发现患者的呼吸道症状逐渐好转，现偶有咳嗽，伴少量白色粘痰，静息状态下无明显胸闷、气短症状。实验室检查方面，患者出院9个月后复查生化指标、血常规、血沉、CRP、细胞因子、呼吸道感染病原体IgM八项联检、BALF呼吸道病原体核酸检查、BALF结核杆菌及利福平耐药快检、男性肿瘤标记物、结核抗体、结核杆菌DNA、降钙素原检测、内毒素+真菌D葡聚糖+半乳甘露聚糖、PPD试验均未见异常。但是，结核感染特异性T淋巴细胞仍为阳性(+)。

可喜的是，在随诊过程中观察患者的胸部CT，肺部渗出病灶已吸收完全。而这种病的发生和发展在气管镜下的病变演变情况又如何？从下图可了解。

在随访过程中，我们通过气管镜发现，附着在患者气管粘膜上的白色干酪样坏死物消失，可见较多黄白色小突起，仍有明显管壁充血，管腔扭曲狭窄。

讨论

我们都知道，呼吸道粘膜角化症属少见病，病变部位主要见于声门以上，喉角化病多见，而声门下且发展至气管支气管粘膜角化症的比较罕见，目前国外尚未见报道，国内报道10余例，报道病例尚未发现家族史、职业倾向及异常遗传倾向，男性多见。

而气管支气管粘膜角化症常常被认为是「癌前病变」，患者鳞状细胞癌相关抗原常升高，但其是否会转化为癌症目前尚未见文献报告。气管支气管角化病的病因尚不明确，可能与慢性刺激(烟酒等)、空气污染、接触有害气体、职业性粉尘、慢性喉炎、维生素或微量元素的缺乏等有关。但本例患者罹患此病的诱因是什么呢？

本例患者既往长期吸烟史，吸烟指数30包年，无职业暴露史、饮酒史等，因此考虑发病与吸烟相关。随访过程中鳞状细胞癌相关抗原降至正常。

这种疾病常常容易合并感染，而临床上引起气道梗阻症状的病例罕见……能确诊该患者，气管镜检查在气管支气管粘膜角化症诊断中至关重要

此类患者多无特异性临床表现，一般表现为慢性咳嗽、咳痰，咳黄白色粘痰，可伴胸闷、气短，因此，极易误诊为慢性气道疾病，如哮喘、慢阻肺，亦易被误诊为支气管内膜结核及气管支气管内肺癌。

而该病为呼吸道感染的易感因素，患者常易合并感染，有病例报道气管角化病合并结核感染，本例患者此次发病合并肺部细菌、病毒混合感染，积极抗感染治疗后肺部渗出病灶完全吸收，复查气管镜显示气道粘稠分泌物、白色坏死物显著减少。

临床上，引起气道梗阻症状的病例罕见，该例患者中度气道阻塞，气管镜镜下见管腔扭曲变形甚至狭窄，查体双肺干啰音，常规内科解痉平喘治疗效果不佳。

我们认为，气管镜检查在气管支气管粘膜角化症诊断中至关重要。根据既往病例报道，镜下主要表现为：气道可见黄白色苔膜，可为坏死脓苔，不易被吸除及冲洗掉，吸除苔膜后气管支气管黏膜潮红、粗糙，呈颗粒样隆起，质地韧，气管管腔可有不同程度狭窄。

本例患者气管镜下可见较多白色干酪样坏死物，管腔多处粘膜增厚导致管腔扭曲变形甚至狭窄，随访期间复查气管镜，镜下未见白色坏死物，双侧气管支气管粘膜明显潮红、粗糙，软骨环显示不清，可见较多黄白色小突起。而最终诊断仍需病理活检，病理发现气管粘膜鳞状上皮增生、角化可诊断。

气管支气管粘膜角化症尚无有效治疗方法，临床上以抗感染、对症治疗为主，激素、支气管扩张剂治疗效果欠佳，有报道病例采用内镜下高频电灼术治疗，但缺乏长期随访数据，远期疗效尚不明确。维甲酸类药物被应用于喉角化病患者，发挥抗角化作用，但气管支气管粘膜角化症尚无用药经验。

我们再次提醒大家，下呼吸道粘膜角化症临床罕见，容易误诊或漏诊，而支气管镜检查对该病诊断及其重要，镜下有疑似表现时需行病理活检以诊断或排除本病。另外，目前认为此病属癌前病变，需要长期随访。

专家介绍

王蕾

博士，院级副研究员，入选“西安交通大学青年优秀人才A类支持计划”。长期从事肺血管疾病的基础与临床工作，获优秀博士学位论文，曾至日本顺天医院交流学习，以第一作者身份发表SCI论文数篇，累计影响因子逾20分，主持国家自然科学基金青年项目1项及中央高校基本科研业务项目1项，参译专著1项。美国胸科学会流行病、临床与操作研究方法（MECOR）培训结业，国际基层呼吸联盟（IPCRG）研究者学院中国临床科研训练营培训结业。

明宗娟

西安医院呼吸与危重症医学科副主任医师，在职博士。陕西省保健学会过敏性疾病防治专业委员会常委，陕西省肿瘤个体化诊疗专业委员会委员兼秘书，陕西省抗癌协会抗癌药物专业委员会委员，主持陕西省自然基金1项，参与国科金多项。以第一作者发表SCI论著2篇、统计源期刊文章6篇，参与发表SCI文章10余篇，参编专著1部，以主要完成人参与陕西省科技进步奖二等奖1项。

杨拴盈

一级主任医师，教授，博士生及博士后导师。西安医院呼吸与危重症医学科主任。教育部新世纪优秀人才。中华医学会呼吸分会委员；中华医学会呼吸分会肺癌学组委员；中国呼吸医师协会肺癌工作委员会委员；国际肺癌研究会会员；《中华结核和呼吸杂志》、《中华肺部疾病杂志》、《中国肺癌杂志》、《国际呼吸杂志》《现代肿瘤医学》、《中国呼吸与危重症杂志》、《西安交通大学学报（医学版）》常务编委或编委。主持国家自然科学基金4项，发表论文篇，SCI53篇，获省科技进步二等奖2项，主编专著1部，参与制定肺癌诊疗相关指南、共识13部。

本文完

采写编辑：冬雪凝；排版：Jerry

慢支炎确诊十余年屡治效果不佳,如何寻

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