消化系统肿瘤抗HER2治疗现状

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抗人类表皮生长因子受体2（HER2）单抗在HER2阳性乳腺癌治疗中的缘起、发展到坚若磐石的标准地位的确立，已成为成功靶向治疗的典范。在精准医学的大背景下，研究者发现，以靶点为导向的同类药物用于不同瘤种，往往也能取得同样良好的效果，印证了“异病同治”的肿瘤学精神。除乳腺癌以外，HER2在多种实体瘤中都存在过表达，例如胃癌、食管癌、结直肠癌、胆道癌、肺癌、膀胱癌、恶性妇科肿瘤等。尤其是在胃癌，ToGA研究确立了抗HER2单抗联合化疗在HER2阳性胃癌的一线治疗地位，更加开启了胃癌“精准治疗”的大门。尽管HER2在各瘤种的阳性检出率高低不一，尽管抗HER2治疗目前在一些瘤种中尚未有高级别的循证医学证据，但乳腺癌、胃癌领域的成功经验足以让我们相信；同时，成功个案、成功小样本研究数据也足以促使我们继续深耕。

如何充分利用好抗HER2靶向治疗这把“利刃”？一方面，我们需要不断开发和优化更有效的抗HER2治疗药物；一方面，我们需要“以不变应万变“，充分施展和发挥抗HER2治疗药物在不同瘤种中的作用和价值，真正践行“异病同治”的精准医学精神，使更多患者获益。

“异病同治”抗HER2——胃癌一线地位确立，全程探索花开遍地

著名的ToGA研究结果提示，胃癌HER2阳性率可达22%，约占总体胃癌的四分之一。HER2阳性胃癌肿瘤生物学行为和患者预后往往更差。抗HER2治疗是增加此类患者生存获益的重要手段，抗HER2单抗也因此成为了胃癌的第一类靶向治疗药物。无论是国家卫生健康委员会发布的《胃癌诊疗规范（年版）》，还是《CSCO胃癌诊疗指南》，作为国内胃癌诊疗临床实践的标准指引，两者均一致推荐：所有经病理学诊断证实为胃腺癌的病例，治疗前均需行HER2检测（ⅠA类证据）。HER2状态不仅是疗效预测因子，指导制订治疗方案，也可能与预后相关。ToGA研究确立了抗HER2单抗联合化疗在HER2阳性胃癌的一线治疗地位。此外，德国的多中心观察性研究——HerMES研究，ASCO中公布的中国多中心真实世界登记研究——EVIDENCE研究等都从不同角度证实了抗HER2单抗联合化疗对HER2阳性胃癌的确切疗效。

同时，鉴于抗HER2单抗在晚期HER2阳性胃癌治疗中的出色表现，研究者期望并相信其价值和潜力不局限于晚期胃癌一线治疗。由此，在可切除局部进展期胃癌的新辅助治疗（HER-FLOT研究、NEOHX研究）和辅助治疗（TOXAG研究）、初始不可切除进展期胃癌的转化治疗、二线治疗（JFMC45-研究）、跨线治疗中均已有成功的初探，显示出良好疗效。

年，HER2阳性晚期食管癌领域迎来超越历史、空前惊艳的“高光时刻”——基于ADCC机制的协同增效，抗HER2单抗联合PD-1单抗使ORR高达91%！

食管癌和食管胃结合部腺癌的HER2阳性率甚至高于胃癌。如胃癌一样，ToGA研究同样奠定了抗HER2单抗在HER2阳性转移性食管胃结合部腺癌的一线治疗地位，抗HER2单抗也是首个获批适应证的食管胃结合部腺癌靶向治疗药物。年，基于抗HER2单抗的新的联合方案，更是使HER2阳性转移性食管癌治疗迎来了超越历史、空前惊艳的“高光时刻”。

年6月，《柳叶刀·肿瘤》杂志（TheLancetOncology）正式发表了一项由美国纪念斯隆-凯特琳癌症中心（MSKCC）开展的II期临床试验结果：帕博利珠单抗+曲妥珠单抗+化疗一线治疗HER2阳性转移性食管癌、胃癌、食管胃结合部癌，使患者中位总生存期（OS）达到了27.3个月，客观缓解率（ORR）更是高达91%——超越了HER2阳性胃癌和食管癌治疗的ORR既往最佳历史数据！实际上，这项研究的初步结果在年初的美国临床肿瘤学会胃肠道肿瘤研讨会（ASCOGI）上就已发布，当时87%的ORR就让众多专家眼前一亮。至于联合方案在该研究中大获成功的原因，研究者团队认为，可能与帕博利珠单抗增强曲妥珠单抗的主要杀伤机制——ADCC及曲妥珠单抗上调肿瘤细胞程序性死亡受体-配体1（PD-L1）表达水平等原因有关。值得一提的是，该临床研究开始前，临床前研究结果就已提示，程序性死亡受体-1（PD-1）单抗与抗HER2单抗存在前述的协同作用机制。

此外，抗HER2单抗联合化疗在HER2阳性可切除食管胃结合部腺癌围术期治疗的探索也在继续开花结果、兼程并进。ASCO中公布的PETRARCA-AIO多中心随机II期临床试验（摘要号：）结果显示，在FLOT方案基础上联合曲妥珠单抗和帕妥珠单抗，显著提高了病理学完全缓解（pCR）率和淋巴结阴性率。

从基础到临床，抗HER2双靶有效率“如出一辙”、惊人相似——HER2扩增转移性结直肠癌有望改写“宿命”

晚期结直肠癌预后差，临床一直亟待出现更有活性的治疗药物。过去十年中，多项研究已将HER2确定为HER2阳性结直肠癌治疗的潜在靶点。2%~6%的晚期或转移性结直肠癌患者被检出HER2扩增或过表达。临床前研究就已提示，抗HER2单抗联合酪氨酸激酶抑制剂（TKI）在HER2扩增的结直肠癌动物模型中显示出较好的抗肿瘤活性。基于该研究基础，Ⅱ期HERACLES研究采用抗HER2单抗联合TKI治疗HER2阳性、KRASexon2野生型转移性结直肠癌患者，验证了临床前研究结果的趋势，显示出颇具前景的疗效——ORR达30%。此后的多项著名研究结果都实现了这个有效率范围。

年初，TheLancetOncology发表了首个采用抗HER2单抗两药联合治疗HER2扩增（无论KRAS突变状况如何）转移性结直肠癌的临床试验——MyPathway研究的更新报告，ORR达到30%以上（为32%），显示出持久的抗肿瘤活性和良好的安全性；且获得了长于既往其他难治性转移性结直肠癌经典研究（CORRECT试验、CONCUR试验和RECOURSE试验）的OS结果（11.5个月）。年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会中，TRIUMPH子研究GOZILA试验（摘要号：PD）和MOUNTAINEER试验（摘要号：PD）都显示出抗HER2双靶向治疗用于HER2扩增KRAS野生型转移性结直肠癌令人鼓舞的客观反应率（ORR）——均＞30%，达到了主要研究终点。

从这几项极具代表性的经典研究中，我们不难发现，其ORR结果都“如出一辙”，惊人地相似——都在30%左右，由此更加充分验证了抗HER2双靶方案对于HER2扩增转移性结直肠癌的良好抗肿瘤活性。

见微知著，延伸触角；蓄势待发，厚积薄发——HER2阳性BTC抗HER2治疗已曙光初露，高级别数据指日可待

胆道癌（BTC）包含了肝外胆管癌、胆囊癌和壶腹癌。约54.3%的BTC为HER2阳性。MSKCC公开数据显示，胆囊癌患者中HER2扩增比例为6.8%；年的一项研究发现，9.8%的胆囊癌患者存在HER2扩增。

已有临床前研究数据显示，抗HER2单抗可有效抑制HER2阳性的BTC细胞活性。一项关于Fc段修饰优化的抗HER2单抗Ⅰ期研究结果显示出其可明显缩小胆囊癌病灶体积的作用。值得一提的是，伊尼妥单抗同样是基于Fc段优化的创新抗HER2单抗，相信未来也有望在此领域绽放出火花。Ⅱa期MyPathway研究中，抗HER2单抗两药联合治疗HER2阳性BTC也显示出一定的抗肿瘤活性和有效率。

一方面，HER2阳性BTC治疗领域的确尚缺乏大样本、高级别的临床研究；但同时，见微知著，即便是成功的个案报道，或是小样本研究的良好疗效，也足以值得我们重视、引申和借鉴，才能充分挖掘和拓展抗HER2单抗的潜力。

综上，如前所述，抗HER2治疗在HER2阳性胃癌领域的应用已是深入人心、“证据确凿”；从食管胃结合部癌过渡到食管癌，年更是以91%的ORR结果“惊艳时光”、一鸣惊人，相信随后必定“趁势而起”、声名大噪；结直肠癌领域，从临床前的基础研究到各大真正的临床研究，其抗HER2双靶的有效率都惊人的相似——30%左右，经反复验证如一的真理必将“发扬光大”；BTC的系统治疗一直是临床中的“老大难”，尽管HER2阳性检出率不算太高、尽管现有证据级别有限，但越是困难之处越需要我们抓住每一处可能——改写患者预后结局的可能。

作者：骆卉妍（中山大学肿瘤防治中心）

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