HER2靶点相关药物数据及研究汇总

编者按

胆系肿瘤恶性程度高，预后差，转移性胆道癌5年生存率约5-10%。手术切除仍然是BTC根治方式，但是能进行R0切除的患者仅占25-30%，60-70%诊断时即为局部晚期或转移性不可切除患者。系统性药物治疗仍然是晚期BTC治疗的基石，目前一线标准治疗为吉西他滨联合顺铂（GemCis）方案，二线治疗推荐FOLFOX作为标准方案。

BTC具有异质性强的特点，不同部位基因突变频率差异较大。随着BTC肿瘤生物学特征和基因突变谱的探索，近年来HER-2为靶点的药物在BTC中的临床研究数据不断涌现。本综述搜索整理Pubmed/Medline/Cochrane/Scopus数据库相关文献，概览了以HER-2为靶点的药物治疗在BTC中的应用，聚焦于已发表的数据和正在开展的临床研究。

HER-2（表皮生长因子受体2）抑制剂作用机制

HER2的胞外区域（ECD）包括四个子区域，I和III为配体结合结构域，II和IV为二聚化结合区。

曲妥珠单抗（Trastuzumab）和帕妥珠单抗（Pertuzumab）作用于HER2的不同抗原表位。曲妥珠单抗可与区域四（ECD4）结合，阻止HER2同二聚化，抑制过表达HER2的肿瘤细胞增殖，具有ADCC效应；帕妥珠单抗可与区域二（ECD2）结合，该区域是二聚化形成的关键区域，从而抑制HER2与其他HER受体（HER1/3/4）形成异源二聚体复合物，从而抑制与肿瘤生长和进展相关的下游信号传导。

T-DM1是由抗HER2靶向药物曲妥珠单抗与微管抑制剂美坦新（DM1）通过硫醚连接子连接而成的抗体偶联物(即ADC药物)，具有“团灭”HER2阳性肿瘤细胞的特点。

HER家族药物发展历程

HER2扩增或突变在胆管癌中发生率

年发表于Cells的综述数据显示，与FGFR2/IDH1不同，HER2突变或扩增主要发生在胆囊癌（19%）、肝外胆管癌（17%），较少发生在肝内胆管癌（4.8%）。HER2扩增和突变大多数发生在肝外胆管癌和胆囊癌中，发生率分别为10%和5%。

HER2+与BTC患者不良预后相关，且是疾病复发的独立预后因素

与HER2-患者相比，HER2+患者的DFS较短（10.6个月vs20.9个月，p=0.），与HER2-患者相比，HER2+患者的OS更短趋势（55.2个月vs23.4个月，p=0.）。多变量分析表明，HER2+是疾病复发的独立预后因素。

目前已有HER2为靶点药物治疗BTC相关数据汇总

从目前已公布数据来看（详见下表），Lapatinib虽然在I期数据中看到一定疗效，但随后II期研究因未看到肿瘤缓解而提前终止。其他药物包括曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗、T-DM1、Neratinib、Varlitinib联合化疗、Zanidatamab（ZW25）均有相应数据公布，ORR在10%-40%不等。

泛HER抑制剂Varlitinib联合化疗（含铂为基础化疗方案或联合卡培他滨）在先前I期荟萃分析和IIA中国多中心研究中初见疗效，但随后Varlitinib联合卡培他滨的II/III期研究（TreeTopp），因在ASCO中未达到主要研究终点，不能将ORR转化成生存获益，后续研究宣告暂停。

靶向HER2的双特异性抗体Zanidatamab（ZW25）自ESMO到ASCOGI持续更新的I期全球数据令人振奋，该药物在后线治疗多个实体瘤种中均表现不凡。ASCOGI数据显示，BTC（N=20，5例先前接受过HER2靶向治疗）确认的ORR为40%，DCR为65%，mDOR为7.4个月，Zanidatamab（ZW25）药物未来前景可期。

百济神州与Zymeworks公司合作在研HER2双特异性抗体ZW25（Zanidatamab）I期多瘤种临床研究

ZM25（Zanidatamab）是由百济神州与Zymeworks公司合作的一款靶向HER2双特异性抗体，可以同时结合两个非重叠的HER2表位（ECD4和ECD2），即双互补结合。这种独特的设计可形成多种作用机制，包括①增强HER2结合、聚集和内吞，在HER2肿瘤模型中功效超过曲妥珠单抗，②强劲的抗体效应功能（ADCC作用）和③抑制配体依赖及独立生长，以增进在患者中的抗肿瘤活性。美国FDA曾授予该在研药治疗胃癌和卵巢癌的孤儿药资格，以及一线治疗胃食管腺癌的快速通道资格。

患者基线特征

所有瘤种中位治疗线数为三线

BTC组中位治疗线数为4.5线，先前经过HER2治疗（曲妥珠单抗）占18%

ZW25I期多瘤种临床研究：研究结果

所有瘤种ORR为43.9%（RECIST1.1），DCR为70.2%；胆管癌的ORR最高，达66.7%，DCR达77.8%；

中位无进展生存期为5.5个月（95%CI3.6-6.4），并且仍在持续评估中；

所有不良反应均为1级或2级，未出现3级以上不良反应，耐受性良好；

最常见的治疗相关不良事件是腹泻、输液相关反应和恶心。

Zanidatamab(ZW25)治疗HER2阳性胆道癌(BTCs):I期研究结果（数据更新）

患者基线特征

?患者中位年龄63岁，67%为亚洲人群

?胆囊癌12例（57%）、肝内胆管癌5例（24%）、肝外胆管癌4（19%）；

?中位治疗线数为2线（1-8）

?5例（24%）患者先前接受过HER2靶向治疗

安全性数据

整体耐受性良好，无3级或以上药物相关的AE。15例（72%）患者发生了Zanidatamab相关不良事件(AEs)，其严重程度均为1级或2级。与Zanidatamab相关的不良反应最常见(≥15%)的是腹泻(n=9)和输液相关反应(n=6)。1例患者报道了与单药治疗相关的2级疲劳，住院输液后1天内恢复。

研究结果

在可评估疗效的BTC患者(N=20)中，确认的ORR为40%(n=8；95%CI：29.2，63.9)，疾病控制率为65%(n=13)，中位缓解持续时间为7.4个月。

研究结论

Zanidatamab在HER2+表达的BTC患者中表现出令人振奋的抗肿瘤活性且安全性可耐受，即使患者先前已接受过HER2靶向治疗。针对HER2阳性的晚期BTC患者，一项II期注册研究NCT（ZW25-；HERIZON-BTC-01）正在入组中，如下为ASCOGI公布的研究设计信息。

目前，ZW25正在进行1期（NCT）和2期（NCT）临床试验，结果值得期待。年9月10日CDE

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