ASCOGI中国好声音束永

刘云涛 http://m.39.net/disease/a_5387123.html

年1月23~25日，年美国临床肿瘤学会胃肠肿瘤研讨会(以下简称ASCOGI)在美国旧金山召开。医院研究团队开展的卡瑞利珠单抗联合GEMOX（吉西他滨+奥沙利铂）一线治疗晚期胆道癌的单臂探索性研究的两篇摘要入选亮相ASCOGI，分别呈现出可喜的疗效数据和具有参考价值的预后预测标志物。该研究由医院肿瘤中心束永前教授团队和肝胆外科李相成教授团队通力合作完成，初步数据于年美国临床肿瘤学会(ASCO)年会中公布。本报特邀束永前教授、李相成教授和陈晓锋教授就研究设计背景、初衷、思路、主要结果及启示进行访谈，整理内容精要如下，以飨读者。

研究概要

一项卡瑞利珠单抗联合GEMOX用于晚期胆道癌一线治疗的单臂探索性研究

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研究设计

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研究结果

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研究结论

本研究达到主要终点，应答率较高，需进一步研究验证卡瑞利珠单抗联合GEMOX方案的有效性。

一项卡瑞利珠单抗联合GEMOX用于晚期胆道癌一线治疗疗效预测生物标志物探索

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研究设计

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研究结论

常规血液学检测、基因突变和免疫微环境中的生物标志物有助于晚期胆道癌免疫治疗敏感患者的分层。

束永前教授访谈快速缩瘤，长期生存；文献启示，大胆探索

——卡瑞利珠单抗治疗晚期胆囊癌突出疗效开启研究灵感

胆道癌恶性程度高，目前总体预后差，一线化疗效果有限，二线治疗缺乏标准方案。研究思路的灵感源于年收治的一例胆囊癌患者，束永前教授对其治疗经过至今记忆犹新。该例患者接受二线化疗后出现肝脏弥漫性转移及后腹膜、淋巴结转移，肝内转移灶最大长径达8cm左右，肝功能明显异常，无标准三线治疗方案选择。

当时，《新英格兰医学杂志》（TheNewEnglandJournalofMedicine）发表的一项研究提供了很好的启示，接受程序性死亡受体-1（PD-1）单抗治疗的胆囊癌患者PFS获益较明显，且持续时间较长。而当时我国自主研发的PD-1单抗——卡瑞利珠单抗正处于临床研究阶段，遂为该例患者申请了卡瑞利珠单抗治疗，结果非常惊喜。治疗2周后复查，肿块迅速退缩，接受10个月治疗后因严重间质性肺炎停药。目前已停药约3年，未行任何抗肿瘤治疗，定期复查病灶仍维持临床完全缓解。该例患者的诊疗经过提示，胆道癌患者可能从免疫治疗中获益。因此，有必要进行进一步探索，遂设计开展了这两项研究。

获益人群，最佳配伍；个体施治，最大价值

——免疫联合化疗关键词

同一治疗方案，不同患者获益程度及持续时间都不尽相同。鉴于临床实践中观察到的肿瘤高度异质现象，为进一步探寻胆道癌患者中卡瑞利珠单抗获益人群特征，为后续实践提供更精准的用药选择指导，研究还设计了生物标志物检测。束永前教授强调，不同种类的PD-1单抗，其获益人群特征也不尽相同，建议临床同道在实践和研究中均应更加精细化区别和分析。

免疫抑制剂与化疗的最佳配伍时机和条件也是临床医师需要重视的问题，包括患者体力状况评分、脏器功能、对化疗的耐受程度，化疗方案的强度设定等，以期获得抗肿瘤效果与毒性反应的最佳平衡，这也是真实世界中总结的经验与启示。新型免疫、靶向治疗药物的问世无疑极大丰富了临床治疗选择。但临床医师在制订用药方案时，不应机械依照前瞻性研究设计，而应在充分理解药物作用机制和药理学特性基础上，根据真实世界中患者具体情况个体化调整和变通，以患者获益为核心，全程规范管理，才能最大化发挥新药的疗效和价值。同时建议我国自主研发的抗肿瘤药物积极借鉴既往无缝拓展队列临床研究的成功经验，高效探索出最佳剂量、最佳方案和获益人群特征。

相信随着卡瑞利珠单抗在胆道癌领域临床试验样本量的扩大、研究设计的深入以及用药经验的积累，一定能为患者带来更大获益，前景值得期待。

李相成教授访谈多学科协作，造福患者

胆道系统恶性肿瘤常难以早期发现，手术根治性切除率总体较低，且术后复发率高。医院肝胆外科收治了很多复杂疑难胆道系统恶性肿瘤患者，仅胆道系统恶性肿瘤手术即超过例／年。其中单纯外科治疗能处理的患者很少，综合治疗至关重要。近年来，随着分子靶向治疗和免疫治疗的兴起，新的治疗理念有望改变胆道癌治疗现状，为更多患者带来希望。医院于年即组建了肝胆肿瘤多学科团队，包括肝胆外科、肿瘤内科、消化科、介入科、影像科、病理科等。团队每周进行一次肝胆肿瘤诊疗讨论，为患者制订最佳诊疗方案，并逐步开展相关临床研究。

束永前教授团队在前期临床实践中发现了免疫治疗在部分晚期胆道癌患者中的疗效，这种疗效具有一定偶然性，但也有其必然性。李相成教授表示，肝胆外科既往也有程序性死亡受体-配体1（PD-L1）阳性患者试用化疗联合免疫治疗后，肿瘤退缩，从不可手术切除变为可手术切除，获益明显。基于此，李相成教授和束永前教授两支研究团队通力合作，开展了胆道癌免疫治疗联合化疗的临床研究，以期为更多患者带来希望，同时找出其中的一些内在规律。未来，希望能够开展更多晚期和围术期临床研究，惠及更多患者。

陈晓锋教授访谈缜密考量，率先探索；疗效优化，伦理并重

——研究设计要点

关于研究设计的考虑，陈晓锋教授谈到，第一，年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会公布的一项PD-1单药治疗胆道癌研究显示出一定疗效和希望，但结果并不十分理想，因此，采用另一个PD-1单抗单药进行类似研究，价值有限。第二，目前一线标准治疗是化疗，应保留患者接受标准化疗的机会。第三，从免疫治疗在其他肿瘤的研究经验来看，化疗联合免疫具有协同作用，联合方案值得探索。PD-1单抗在胆道癌的现有临床研究结果屈指可数，基于上述疗效与伦理的双重考虑，研究采用了卡瑞利珠单抗联合GEMOX一线治疗方案和单臂设计，率先进行初步探索。

研究设计时对主要终点的选择也是几经考量。既往晚期胆道癌的临床研究间结果数值差异显著，客观缓解率（ORR）从10%至40%不等，如何选定历史参考数据难以抉择。究其原因，第一，晚期胆道癌临床研究本身总体较少，大样本量及对照研究则更少；第二，东西方患者肿瘤特点各有不同；第三，胆道癌包含了肝内、肝外、肝门部胆管癌和胆囊癌不同部位，不同研究中纳入的患者肿瘤部位比例也有差异。因此，最终选择了PFS率作为研究终点，相对更易选定历史参考数据，且其对样本量的要求更适合作为初步探索的研究。鉴于免疫治疗获益持续时间较长的特点，目前也有越来越多的专家认为，PFS率或更适合免疫治疗的临床研究。

疗效获益令人惊喜，疗效预测初具雏形

——ORR显著高于历史数据，PD-L1阳性助力筛选获益人群

令人惊喜的是，研究次要终点ORR获得了高达52%的可喜结果，明显高于既往历史数据。不仅显示出6个月PFS率50.0%、12个月OS率50.5%的优秀疗效，在治疗过程中更是观察到部分患者持续生存获益，且生活质量满意，尤其是PD-L1阳性患者。陈晓锋教授特别列举了其中几例PD-L1阳性患者，接受本研究治疗后均已生存1年以上。

基于疗效预测生物标志物的探索研究结果，结合既往Keynote-和Keynote-研究启示，PD-L1阳性无疑是未来筛选胆道癌免疫治疗获益人群的重要指标。血液学指标方面，研究发现乳酸脱氢酶（LDH）具有预测价值。基因检测方面，尽管目前样本量有限，暂难以得出具有统计学意义的结论，但多项基因突变已显示出预测价值趋势。期望这两篇研究摘要在ASCOGI的展示，为临床同道选择免疫治疗人群时提供一定参考，且对未来大样本临床研究的分层因素设定具有参考意义。

安全性方面，本研究≥3级不良反应发生率与既往单纯化疗的研究数据高度一致，且本研究还联合了免疫治疗。因此，总体来说是安全可控的。

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编辑整理｜中国医学论坛报清扬

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