甲状腺乳头状癌治疗的6大焦点争议

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编者按

甲状腺乳头状癌是最常见的内分泌恶性肿瘤，近些年来发病率迅速上升，再加上甲状腺乳头状癌的患者生存时间较久，所以甲状腺乳头状癌所覆盖的患者人群较为广泛。

总体而言，甲状腺乳头状癌患者的治疗效果很好，但由于甲状腺乳头状癌的生物学存在差异，从非进行性到极其顽固性的病变,再到转移性侵袭性病变，并且即便是低风险的甲状腺癌也可导致严重的并发症，如气管、食道、颈大血管和喉返神经的侵犯，然而不得不承认的是我们对于这部分可能出现不良结局的患者的识别能力尚存在不足。

此外，尽管关于甲状腺乳头状癌治疗的观察性研究的结论常常相互矛盾，但是在甲状腺乳头状癌治疗中，几乎没有任何治疗是通过严格的随机对照试验研究来获取证据来支持的，因此，关于甲状腺乳头状癌的最佳治疗方案仍存在许多争议。不得不承认所有治疗都存在风险，那么关于甲状腺乳头状癌的治疗还存在哪些争议呢？

发表在EndocrineReview杂志的一篇综述[1]对此进行了详细分析，主要涉及如下几个方面。

1

过度诊断or环境暴露？发病率的上升究竟为何？

甲状腺乳头状癌的发病率在全球范围内呈指数增长，尽管这种发病率的上升始于20世纪80年代，但对这一现象的深入研究却始于21世纪初并一直持续至今。对于小的临床上没有症状的肿瘤的诊断往往称之为“过度诊断”，甲状腺癌“过度诊断”的发生有赖于如下因素：首先，许多人确实存在亚临床甲状腺乳头状癌的情况，这一点已经在非甲状腺癌因素死亡的人尸检发现甲状腺乳头状癌得到证实；其次，对于这些没有临床症状的肿瘤，我们拥有了更多技术去发现，如彩超、计算机断层扫描（CT）、磁共振成像（MRI）甚至我们还可以通过手术切除在显微镜下观察甲状腺组织。对于肿瘤的“早期”发现、早期治疗的认识，以及相反地，对于错过治疗最佳时机的恐惧是患者和临床医生强化早期诊断意识的强大动力，从而形成了一个正反馈环来识别更多的疾病，进一步增加了甲状腺乳头状癌的发病率。甲状腺癌的过度诊断给患者带来的心理上、身体上乃至经济上的负担毋庸置疑，然而规避“过度诊断”的风险却也面临着巨大的挑战，因为并非所有的偶然诊断都是能够被避开，例如，一些小的肿瘤是在考虑到可能是由甲状腺癌引起的症状，进行了适当的医学评估时发现的，还有一些肿瘤是在进行良性压迫性手术时，切除标本进行组织学检查时发现的，因此，临床医生陷入了如何区分“过度诊断”的肿瘤和“如果不加以注意，将在未来造成巨大危害的肿瘤”的两难境地。那么关键的问题来了，是不是所有甲状腺乳头状癌发病率的增加都是由于“过度诊断”所致呢？因为环境因素也是导致甲状腺癌是乳头状癌发病率增加的部分原因，那么一味地强调避免过度诊断又是极其危险的，这会导致病情的延误。目前的证据同样支持甲状腺癌发病率的“真实”增长，首先不管是大的甲状腺肿瘤还是小的甲状腺肿瘤的发病率均有所增加。在美国，晚期乳头状癌的发病率尤其是那些存在淋巴结转移或远处转移、高细胞变异类型的侵袭性组织亚型以及甲状腺向外显著扩张的肿瘤均有所增加。最后，甲状腺乳头状癌的死亡率也是有所增加的。当然也许有人会反对，毕竟较大的肿瘤可能是偶然通过影像学检查诊断出来的，随着时间的推移，现代手术和分期方法也可能是导致疾病恶化的原因，因为在美国，20世纪70年代的甲状腺癌的死亡率要比现在高。因此，从某种程度上说目前甲状腺乳头状癌的上升趋势可能仅仅是统计学上的偏倚。由于甲状腺癌发病率上升的部分原因可能是由于环境因素的暴露，因此，确定甲状腺乳头状癌的危险因素显得格外重要，然而，目前很多研究的证据仍然只是初步的，并且关于甲状腺癌的诊断也存在一定的困惑，因为这些研究可能包含了那些从未出现过临床症状的“过度诊断”的患者(假设过度诊断的患者与出现临床症状的患者的暴露因素不同）。而最为理想研究证据应该是这些研究仅仅包括数量足够多的临床症状显著的甲状腺乳头状癌的患者，评估这些患者中暴露因素和疾病的相关性和/或评估假定的风险因素与疾病严重程度的分子标记物之间的相关性。

2

是不是所有的甲状腺癌都应该进行治疗？

大多数甲状腺乳头状癌患者预后良好，尤其是于那些乳头状微小癌的患者（定义为直径10mm）。鉴于对于“过度诊断”危害性的了解，那么重要的问题逐渐引起注意,是不是所有的甲状腺乳头状癌（尤其是甲状腺乳头状微小癌）都需要治疗呢？

日本的一项研究提供了甲状腺乳头状微小癌的自然病程的重要数据[2-7]，从年起，大部分患者经病理证实为甲状腺乳头状微小癌，排除存在淋巴结转移或远处转移、活检发现为高度恶性肿瘤、可能侵犯到气管或喉返神经的患者，可分别选择手术或者定期随访（通常称作积极监测）。

最新的数据显示，在例进行积极监测的患者中，没有甲状腺癌所致的死亡发生，3.8%的患者10年内发生了淋巴结转移，8%的患者10年内肿瘤生长超过3mm,越年轻的患者，疾病进展的风险越高，在20岁患肿瘤的患者中，36.9%的患者10年内病情出现了进展，然而该比例在70岁的人群中仅为3.6%。

当然，选择积极监测的患者因治疗所致的并发症发生率以及花费均较选择积极手术的患者要少，另外的一些研究[8-11]也证实了积极监测对于甲状腺乳头状微小癌的有效性，并且证实了用肿瘤的体积监测病情比监测肿瘤的直径更为敏感，事实上部分小样本的研究[10-11]也证实了积极监测对于大于10mm的甲状腺乳头状癌的积极意义。

正是基于上述数据的支持，美国甲状腺协会（ATA）的指南支持对于经病理证实为甲状腺乳头状微小癌的患者可选择积极手术或者积极监测，并且呼吁更多的研来评估积极监测的意义。

此外，ATA指南甚至还指出对于不大于10mm的不侵犯淋巴结的的甲状腺结节，即便超声征象可疑为恶性，不建议行甲状腺细针穿刺检查。未来的研究将着重于通过对已证实或潜在甲状腺乳头状癌微小癌的患者进行积极监测，明确哪些患者的进展风险最高，从而对临床管理产生积极影响。

此外，甲状腺乳头状微小癌的非手术治疗还包括低频微波消融术、射频消融术和激光消融术，具有潜在的应用价值。

3

关于手术：全切还是甲状腺叶切除?是否进行预防性淋巴结清扫？

几乎所有的甲状腺乳头状癌都需要进行手术治疗，手术的目的是切除原发灶，降低复发风向，对肿瘤进行准确分期，从而适时进行放射性碘治疗。手术方式主要涉及甲状腺的切除范围(甲状腺全切除或甲状腺叶切除)以及是否进行颈部淋巴结清扫(不清扫或是进行同侧淋巴结清扫)，最佳的手术方案至今仍有争议。

10年前，ATA指南建议对于所有直径大于10mm的甲状腺乳头状癌进行甲状腺全切手术治疗，甲状腺叶切除术仅适用于单叶的低风险的甲状腺乳头状微小癌的治疗，这主要依赖于美国癌症数据库显示直径大于10mm的甲状腺癌患者可以从甲状腺全切术中获益，但是这个结论备受争议。其他基于人群的研究，包括对于该研究的再次分析以及单中心的临床研究都没有看到在低风险的患者中，甲状腺全切术较甲状腺叶切除手术的获益[12-14]。

因此，现行的指南均推荐甲状腺内乳头状微小癌行甲状腺叶切除手术，但更为争议的是对于那些10-40mm无甲状腺外侵袭无淋巴结转移的甲状腺乳头状癌患者可选择甲状腺全切或甲状腺叶切除手术治疗。

手术所涉及的下一个关键问题是确定颈部淋巴结清扫的范围，在没有淋巴结转移的临床证据（术前或术中）时，外科医生必须决定是否需要对颈部第VI组淋巴结进行“预防性”预防性的清扫，通常仅在原发肿瘤的同侧进行，认为这样可以降低复发风险。但是，小样本的研究[15]已经证实不进行预防性中央结清扫术似乎不影响低风险乳头状癌的预后，考虑到预防性淋巴结清扫可能会导致术后的过度治疗（术后放射碘治疗）以及手术本身带来的创伤，ATA指南建议对于较小的低风险乳头状癌可不进行预防性的淋巴结清扫。

4

术后放射碘治疗备受争议

在低风险甲状腺乳头状癌治疗中，甲状腺切除术后是否应常规进行放射性碘的备受争议，这其中的部分原因可能是无法区分术后放射性碘治疗的两个作用，“残余消融”和“辅助治疗”，“残余消融”的主要目的是破坏术后残余组织，改善分期；而“辅助治疗”主要用于消灭那些可能具有较高复发风险的低风险患者的“隐匿性”疾病，目前尚缺乏前瞻性随机对照试验显示术后放射碘治疗的获益，尤其是在低风险甲状腺乳头状癌的患者中。

5

随访策略：甲状腺叶切除术后甲状腺球蛋白的检查存争议

术后随访对于接受甲状腺癌手术的患者至关重要，现行的指南明确指出了接受甲状腺全切术的患者术后需要随访观察的指标，但是并没有给出接受甲状腺叶切除手术的患者术后随访的指标，这主要是因为大部分的证据来源于传统的大范围甲状腺全切的患者。

已行甲状腺全切除术的患者的无病状态指血清甲状腺球蛋白水平正常，相关抗体阴性，没有临床和影像学证实肿瘤的存在。从这个定义不难看出，甲状腺球蛋白占据了核心地位，因为甲状腺球蛋白结果出现异常往往在影像学检查出现异常之前。

然而，对于甲状腺叶切除手术的患者，以甲状腺球蛋白为核心来定义疾病状态却存在一定的问题，且支持的证据较少，因为单纯的甲状腺球蛋白测定结果并不能区分甲状腺球蛋白是来源于甲状腺残叶中的“良性”甲状腺组织还是”恶性”甲状腺组织。

因此，术后甲状腺球蛋白及颈部超声仍是低危患者随访的主要内容，然而，持续而低的血清甲状腺球蛋白水平对当前的疾病状态具有非常低的阳性预测价值。

6

晚期甲状腺癌患者的治疗，靶向治疗对生存质量的改善尚无定论

目前只有两种靶向药物获批用于治疗放射性碘难治性的甲状腺乳头状癌的治疗，索拉非尼和来那替尼，二者均是抗血管生成活性的药物，但是很遗憾这两者均未看到总体生存率的获益[16-17],两种药物都可以带来一定的不良反应，需要定期监测来减少不良反应的发生。尽管癌症治疗的主要目标是延长患者的寿命，改善患者的生活质量，这两种药物能否改善患者的生活质量目前还尚无定论。

最近，针对MAPK途径的两种激酶抑制剂司美替尼（选择性MEK抑制剂）和达拉菲尼（选择性BRAF抑制剂）已被用于诱导放射性碘难治性甲状腺癌患者的放射性碘再摄取，大约三分之二的患者表现出放射性碘吸收的增加或者重吸收[18-20]，然而这只涉及了少数患者，尚需要更大规模的前瞻性研究来证实，进而确定这种反应的持续时间、这种治疗方式对患者生存的影响以及最有可能从治疗中受益的患者的特征。

参考文献

[1]DonaldS.A.McLeod,LingZhang,CosimoDurant.etal.ContemporaryDebatesinAdultPapillaryThyroidCancerManagement.EndocrineReviews,December,40(6):–

[2]ItoY,UrunoT,NakanoK,TakamuraY,MiyaA,KobayashiK,YokozawaT,MatsuzukaF,KumaS,

KumaK,MiyauchiA.Anobservationtrialwithoutsurgicaltreatmentinpatientswithpapillary

microcarcinomaofthethyroid.Thyroid.;13(4):–.

[3].ItoY,MiyauchiA,InoueH,FukushimaM,KiharaM,HigashiyamaT,TomodaC,TakamuraY,KobayashiK,MiyaA.AnobservationaltrialforpapillarythyroidmicrocarcinomainJapanesepatients.WorldJSurg.;34(1):28–35.

[4].ItoY,MiyauchiA,KiharaM,HigashiyamaT,KobayashiK,MiyaA.Patientageissignificantly

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;24(1):27–34.

[5].MiyauchiA,KudoT,ItoY,OdaH,SasaiH,HigashiyamaT,FukushimaM,MasuokaH,Kihara

M,MiyaA.Estimationofthelifetimeprobabilityofdiseaseprogressionofpapillarymicrocarcinomaofthethyroidduringactivesurveillance.Surgery.;(1):48–52.

[6].OdaH,MiyauchiA,ItoY,YoshiokaK,NakayamaA,SasaiH,MasuokaH,YabutaT,FukushimaM,HigashiyamaT,KiharaM,KobayashiK,MiyaA.Incidencesofunfavorableeventsinthemanagementoflow-riskpapillarymicrocarcinomaofthethyroidbyactivesurveillanceversusimmediatesurgery.Thyroid.;26(1):–.

[7].OdaH,MiyauchiA,ItoY,SasaiH,MasuokaH,YabutaT,FukushimaM,HigashiyamaT,KiharaM,KobayashiK,MiyaA.Comparisonofthecostsofactivesurveillanceandimmediatesurgeryinthemanagementoflow-riskpapillarymicrocarcinomaofthethyroid.EndocrJ.;64(1):59–64.

[8]SugitaniI,TodaK,YamadaK,YamamotoN,IkenagaM,FujimotoY.Threedistinctlydifferentkindsofpapillarythyroidmicrocarcinomashouldberecognized:ourtreatmentstrategiesandout

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