以甲状腺癌为例，揭秘癌症家族史藏匿的蛛丝

甲状腺癌的遗传易感性：从家族史到基因检测

医院头颈外科王玉龙嵇庆海

甲状腺癌为最常见的内分泌系统肿瘤，依据美国癌症协会的统计，为女性第5位常见的恶性肿瘤，为亚裔女性第4位常见的恶性肿瘤。甲状腺癌分为四个病理类型：乳头状癌、滤泡型癌、髓样癌和未分化癌。甲状腺癌具有较高的家族聚集性，这种家族聚集性大体可分为三种类型：家族性髓样癌、家族性乳头状癌、肿瘤综合征患者发生的甲状腺癌。

甲状腺癌具有较高的家族聚集性

髓样癌是欧美较常见的遗传性癌症，欧美统计约有20%的髓样癌具遗传性，而中国人这方面的数据较少。遗传性髓样癌可以表现为家族性髓样癌、Ⅱ型多发性内分泌肿瘤综合征（MEN2）相关的髓样癌，RET基因（10q11.2）的胚系突变是常见原因，为常染色体显性遗传。年的美国甲状腺学会（ATA）指南建议，所有髓样癌患者进行RET基因突变分析，一旦发现突变，具有危险的家庭成员需接受预防性甲状腺切除。大量数据显示，接受预防性甲状腺切除的突变RET基因携带者，其最终治疗结果比发现症状后再手术的患者人治疗效果要好。

尽管髓样癌为遗传度较高的肿瘤，但其仅占甲状腺癌的2%～4%，最常见的甲状腺癌类型为乳头状癌（约90%）。一项最新发表的来源于北欧的研究，对～年诊断的名非髓样甲状腺癌患者的名一级亲属进行了群体队列分析，结果显示，患者女性一级亲属的患病率是正常人群的3倍，双胞胎发生甲状腺癌的概率是正常群体的23倍，这说明非髓样甲状腺癌同样具有较高的家族聚集性。

笔者曾经对自己治疗的甲状腺乳头状癌进行筛查，发现9.3%的患者具有乳头状癌家族史。与髓样癌不同的是，目前尚无确定的基因检测可以诊断家族性乳头状癌。全基因组关联分析发现了几个特定的多态性位点与乳头状癌易感性相关，笔者在中国人中的研究发现染色体14q13.3、9q22.33、2q35、8p12区域为乳头状癌易感区域，联合这些区域的危险等位基因可在在一定程度上预测乳头状癌易感性。

除了前述的MEN2综合征外，尚有Cowden综合征（PTEN基因、RASAL1基因）、DICER1相关的疾病（DICER1基因）、遗传性副神经节瘤综合征（SDHx基因）、家族性腺瘤性息肉病（APC基因）都有一定的比例会发生甲状腺癌，一旦诊断为这些综合征，都需要对甲状腺进行评估和随访。

规范家族史和既往史的采集

国内医生对家族性甲状腺癌的认识不充分，再加上繁忙的医疗工作，使得家族史和既往史的采集和记录不完整，造成目前以病史记录为基础的研究缺乏科学、大样本的数据来说明到底有多少中国人甲状腺髓样癌为遗传性，有多少比例的甲状腺癌为肿瘤综合征，更别谈上述易感基因在中国人中的突变概率、类型以及与癌症的相关性了。因此，若想提高对家族性甲状腺癌的管理水平和治疗效果，最可行和最快速的方法就是规范家族史和既往史采集，在不明显增加医生工作量的前提下，提高病史记录水平，建立以疾病登记制度为基础的综合分析模式，同时和家庭成员信息联网，才能获得准确的家族性疾病的发病模式和频率。当然这个系统工程即便建立了登记制度，同样也受到疾病外显率和发病年龄等的影响，使得某些早期患者仍然无法得到诊断和建议。而以易感基因筛查为基础的方法却解决了此问题，如美国建议对所有髓样癌患者进行RET基因突变分析，若为阳性，其家属无论有无甲状腺结节也可进行突变分析，就可能在无病状态下早期发现高危人群。

由于甲状腺癌以女性多见，目前育龄甲状腺癌患者社会压力巨大，如何既能提高人群对甲状腺癌家族聚集性的重视，同时又不引起恐慌，可能需要更多沟通、教育、理解乃至宽容。如果RET、PTEN等易感基因检测常规开展，那么结果判读、患者隐私保护、对医疗保险等商业因素影响等都需要伦理、立法等方面的综合讨论才能更加规范。随着下一代测序技术的改进和成本的降低，目前约2万元即可进行全基因组测序，由此而引起的个体化医疗时代的到来不会再遥远，但带来的社会和医疗问题同样值得重视。

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