罕见肿瘤腺样囊性癌与Notch通路

医脉通导读

腺样囊性癌（Adenoidcysticcarcinomas,ACC）是一种常见的恶性涎腺肿瘤，具有嗜神经侵袭及肺高转移两大生物学特性，根治性治疗后的复发率仍有40%~50%。总体上看，腺样囊性癌属于化疗难治性肿瘤，且复发或转移性疾病无标准手段。

有研究通过对涎腺腺样囊性癌标本的全基因组测序（WES）发现，有11%~29%的患者存在Notch通路异常改变。Notch1通路失调存在于多种肿瘤，但具体作用和作为靶点的潜在治疗价值仍不清楚。在50%的T细胞急性淋巴细胞白血病（T-ALL）中，Notch1突变均作为肿瘤驱动基因存在。

近期，一项研究（发表于JCO）对腺样囊性癌Notch1基因T-ALL热点区域（hotspot）突变的进行了分析，并在移植瘤模型中评估了该通路作为治疗靶点的潜力。研究发现存在Notch1突变的腺样囊性癌亚群患者具有侵袭性表型。

突变频率

该研究纳入了有病理和临床数据的例腺样囊性癌，进行基因表型分析。在腺样囊性癌患者来源的移植瘤模型中检验Notch1抑制剂brontictuzumab，随后开展Ⅰ期临床试验。

分析发现15例肿瘤中存在18个Notch1基因突变，其中2例患者存在1个以上突变。在这些突变中，14例患者的17个突变都在T-ALL热点区域中，提示为功能获得型突变。与野生型相比，Notch1突变肿瘤中相关通路激活水平更高。

侵袭表型

与野生型相比，Notch1基因突变的出现可以鉴别出侵袭性腺样囊性癌亚群，且实性肿瘤、处于晚期以及肝脏和骨转移的可能性大，但无复发生存时间（13个月vs34个月）和中位总生存（30个月vs个月）更短。

Notch1抑制剂的效果

在Notch1突变性人源移植瘤模型中，Notch1抑制剂brontictuzumab显示出明显的肿瘤增殖抑制。此外在Ⅰ期研究中，Notch1突变患者中有1例出现部分缓解（PR）。

Notch1突变在较为少见的腺样囊性癌中具有一定的鉴别和预测作用，比如预后差，肝骨转移等。该突变是否能成为腺样囊性癌的治疗靶点，未来还需要在Notch1突变亚型患者中开展临床研究才能确定。